Дорогой читатель, это не эпатаж, я действительно считаю, что из всего многотрудного марксизма-ленинизма и диамата только это положение выдержало испытание временем, и сегодня, уже в 21 веке, мы ничего не можем к этому добавить. Как будет дальше развиваться наука, каким принципам будут следовать врачи и какими средствами они будут пользоватся, покажет будущее. Пока же биология и медицина пришли к однозначному суждению, что корень хронических заболеваний, в том числе и рака, лежит в нарушении координации «существования белковых тел». Целью этой статьи и служит желание рассказать о современных идеях и практических подходах к профилактике и лечению злокачественных заболеваний.

12 января 2016 года в ежегодном Обращении к Нации президент Обама провозгласил новую программу по борьбе с раком и назначил вице-президента Джо Байдена ответственным за её исполнение. "Давайте сделаем Америку страной, которая лечит рак раз и навсегда", - заявил президент. Он отметил, что в прошедшие месяцы Д.Байден проработал с Конгрессом детали финансирования программы, а через несколько недель Белый Дом представил в Конгресс предложение о внесении в текущий бюджет дополнительного выделения 1 миллиарда долларов целенаправленно Национальному институту здоровья для расширения исследований по комбинированной терапии, ранней диагностике рака, иммунотерапии и вакцинации, способной предупредить некоторые виды рака, вызываемые вирусами. Бюджетные предложения будут также включать специальный фонд для поддержки исследований с высоким риском успеха, но и с потенциальной высокой отдачей. Эту программу тут же окрестили «"moon shot initiative"», по аналогии с общенациональной программой полета на Луну, объявленной президентом Дж.Кеннеди 12сентября 1962. [Как бы испугавшись собственной «щедрости», Обама вскоре потребовал дополнительного финансирования «зеленой энергии» ("ветряных мельниц") на еще большую сумму].

Назначение Дж.Байдена куратором новой программы не случайно. Потеряв своего сына, умершего от рака мозга, он в октябре прошлого года обратился к народу с заявлением, что не будет выставлять свою кандидатуру на пост президента, а оставшиеся месяцы посвятит программе борьбы с раком, впервые назвав ее “a moon shot in this country to cure cancer”. Он подкрепил свои намерения дать новый толчок борьбе с раком и победе над ним заявлением: «Это возможно!» (“Because it’s possible!”). Несмотря на известный скепсис к высказываниям политиков, похоже, в данном случае это не пустые слова.

Однако вдохновителем идеи комплексного лечения и фактичским разработчиком программы стал доктор Патрик Сун-Шонг (Dr. Patrick Soon-Shiong), китаец по рождению, в прошлом видный хирург, ученый, организатор медицинской индустрии и филантроп, профессор Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе. В настоящее время он возглавляет семейный Фонд и несколько Институтов и компаний (NatWorks, LLC и др.). На протяжении нескольких лет он разрабатывает стратегию лечения раковых больных, основанную на мутациях определенных генов и на белках, реализующих эти нарушения. Исходя из этого, он предложил схему создания противоопухолевых лекарств и сам явился автором одного из них (Abraxane для лечения рака молочной железы, легких и поджелудочной железы).

Доктор Патрик Сун-Шонг осторожен в прогнозах полного излечения всех форм рака в любой стадии развития, считая, что на данном этапе будет достаточным перевод злокачественных опухолей из практически смертельных в хронические контролируемые заболевания с неограниченной (по причине этой болезни) продолжительностью жизни. Свои идеи он широко пропагандирует среди медицинской и научной общественности, среди потенциальных инвесторов и политиков. Некоторые его лекции доступны на сайтах YouTube. Я использовал некоторые фрагметы его выступлений в этой статье.

Эра генома

Геномика — это раздел молекулярной генетики, посвящённый изучению генома и генов живых организмов. Ее технологической основой послужили методы определения последовательностей оснований ДНК – секвенирование.  

Известный проект «Геном человека», окончательно завершенный к 2003 году, описал последовательность трех миллиардов пар нуклеотидов ДНК, находящихся в каждой клетке организма. Было идентифицировано около 20-25 тысяч генов. Уже после первой публикации 90% расшифрованного генома в феврале 2001 года, Фрэнсис Коллинз, директор проекта «Геном человека», отметил, что геном может рассматриваться как многогранная книга. "Это историческая книга - рассказ о путешествии нашего [человеческого] вида с течением времени. Это руководство по ремонту, с невероятно подробным планом построения каждой человеческой клетки. И это преобразующий учебник медицины, с идеями, которые дадут представителям медицины огромные новые возможности для профилактики и лечения болезней ".

Подобное восторженное состояние переживало большинство ученых: наступила Эра Генома. Даже широко принятый символ Жизни стали изображать в форме двойной спирали.

Что дала геномика онкологам?

После завершения проекта Геном человека ученые переключились на изучение содержания и организации геномной информации с целью раскрытия функции генов и их связей с патологическими процессами, в том числе и с раком. 

Для этой цели в 2005 году был запущен проект создания Атласа ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA), целью которого была систематизация сведений о мутациях генов, приводящих к возникновению рака. Помимо мутаций, атлас включает количественный анализ числа вариаций и копий генов, нуклеотидные замены, эпигенетические модификации и другие характеристики генов, которые могут привести к образованию рака.

Вначале стояла задача охарактеризовать по крайней мере шесть форм рака, наиболее часто встречающихся у человека: глиобластомы мозга, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака яичников, рака эндометрия матки и один из вариантов рака легких – Squamous cell lung carcinoma (этот тип преимущественно встречается у курильщиков). На сегодняшний день завершен первый этап проекта, и сейчас продолжается исследование дополнительных 20-25 типов рака.

В результате оказалось, что по своему молекулярному составу все изученные типы рака очень гетерогенны. Так, рак легких имеет по крайней мере 15 вариантов, о которых не было известно еще 10 лет назад.

Здесь уместно привести историю болезни Келли Крей (Kellie Carey), у которой обнаружили рак легких в 2010 году и врач прогнозировал ей 3 месяца жизни. Ее лечили новым тогда препаратом, выпущенным компанией Pfizer. Два года назад, когда об этом случае писали газеты, она была жива. Причиной успеха было удивительно благоприятное совпадение: у Келли была неизвестная ранее форма рака с мутацией ALK, а компания в это время с трудом проводила испытания своего нового лекарства. «С трудом», потому что уж очень мало больных позитивно на него реагировало. Так вот, мутация ALK встречается лишь у 3-7% больных раком легких, преимущественно у малокурящих или некуривших вовсе, чаще проявляется уже в молодом возрасте.

В июне 2013 года было опубликовано исследование, что «персональное лечение» всех известных типов рака легких продлевает жизнь больных почти на полтора года по сравнению с рутинными протоколами лечения. 

Сказанное выше о вариантах рака легкого относится практически ко всем типам опухолей.

Сейчас более тысячи противоопухолевых лекарств находятся на разных стадиях клинических испытаний, что вдвое больше, чем 10 лет назад. Если при этих испытаниях не учитывать «счастливый феномен Келли», то многие из потенциально действенных лекарств так и не дойдут до больного.

От геномики к протеомике, или от ДНК к белкам

Однако за последнее десятилетие стало ясно, что расшифровка генома дает практической медицине не так уж и много. Действительно, удалось связать определенные мутации генов с конкретными заболеваниями, и не только онкологическими. Однако для разработки новых лечебных препаратов этого было недостаточно, ведь мишенью тепапии не могла быть ДНК, на роль мишени могли претендовать только продукты генов – белки. А белки, как известно, не являются простой аминокислотной копией гена, в процессе их синтеза часто происходит перестройка информационной РНК.

Более того, для патологического процесса важно не только наличие мутации в каком-то гене, но и то, работает ли этот ген в раковой клетке или он заблокирован. Это хорошо известно биологам: мутировавший ген не изменит фенотип клетки, если он не экспрессируется, то есть, не продуцирует белок.

Так ученые вернулись к пониманию того, что именно белки, в своей кооперации, должны стать целью изучения механизмов заболевания и мишенью для разрабатываемых лекарств. Сформировалась новая отрасль науки – протеомика. Предметом ее изучения служат белки, их функции и взаимодействие в живых организмах. Задача протеомики – количественный анализ экспрессии (синтеза) белков в клетках в зависимости от трех основных составляющих: от типа ткани (например, печень или почки), от состояния клетки (покой или деление) и внешних условий. «Внешние условия» – это те сигналы, которые воспринимает клетка от своего окружения. Чаще всего это особые информационные молекулы белковой природы (пептиды). Обобщенно их называют цитокинами.

В свою очередь, клетка выставляет на своей поверхности белковые молекулы (рецепторы), способные строго избирательно улавливать те информационные молекулы, для контакта с которыми они созданы. Если замок и ключ совпадают, рецептор активируется и передает сигнал дальше, через цитоплазму в ядро, где и происходит включение или блокирование определенных генов.

Рецепторы и сигнальные пути стали мишенями при терапии рака. Рецепторы раковых клеток могут быть нормальными или же измененными вследствие либо мутации, либо просто несвойственные для данной ткани из-за нарушенной регуляции генов. Например, рецепторы при раке желудочно-кишечного рака могут быть по крайней мере нескольких типов, в том числе и HEP2, EGFR, VEGF, MET, FGFR2. При этом, у разных больных одной и той же тканевой природы рака (в данном примере – желудочно-кишечного тракта) обнаруживаются разные рецепторы. Прибавьте к этому и несколько разных путей передачи сигналов с поверхности к ядру (два или больше), и вы получите довольно сложную и весьма разнообразную структуру системы восприятия сигнала и передачи его в ядро. Поскольку все они служат потенциальными мишенями для новых лекарственных средств, простой анатомический диагноз (например, «рак желудка») будет уже недостаточным для назначения лечения: надо знать точную молекулярную картину рака у конкретного больного.

Подведем итог. Мутации в раковых клетках независимы от тканевой принадлежности опухоли. Исходя из этого, классификацию раковых опухолей следует проводить по набору мутаций (молекулярный фингерпринт), а не по анатомической принадлежности. Происходит перенос мишени лечебного вмешательства с генома (геномики) на белки (протеомику). Геномика позволяет понять источники происхождения злокачественных опухолей (включая наследуемое предрасположение), а протеомика намечает пути лечения конкретных опухолей у конкретного больного (персонализированная медицина).   

Как будут лечить рак в 21 веке

Весьма неблагодарное занятие – делать долгосрочные прогнозы, поэтому мне остается лишь обозначить те принципы, которые представляются логичными сегодня. И главный принцип состоит в том, что лечение рака будет строго персонализированным, то есть, с учетом всех особенностей строения и метаболизма раковой клетки у данного больного. В практическом плане это подразумевает, что будут использовать лечебные средства, рекомендованные не для определенного типа рака вообще, а именно те, которые направлены на устранение вредного воздействия мутировавших генов. При этом одно и тоже лекарство может быть эффективным для опухолей, происходящих из разных тканей (например, молочной железы и матки), если они имеют схожий белковый профиль (молекулярный фингерпринт). Поэтому для успешного подбора лечебных препаратов требуется получить всю информацию о данном больном. «Счастливый феномен Келли», приведенный выше, хорошо иллюстрирует то, что персонализированны выбор лекарства для данного конкретного больного служит основой успеха его лечения. 

Основной вопрос, который встает перед врачом: как лучше предсказать успешность терапии у данного больного? Исходя из изложенного выше, этот вопрос следует свести к простому: каков молекулярный субтип опухоли? Для решения этого в настоящее время имеется два подхода.

 - Секвенирование генома или его отдельных генов; этот подход хоть и плодотворный, все же имеет ряд ограничений, т.к. недостаточно учитывается, в первую очередь, – экспрессия гена, синтез белка.  

 -  Количественное определение экспрессии генов, то есть, оценка реального белкового спектра опухоли. Это представляется наиболее перспективным, хотя и более сложным.

Поэтому мы должны сосредоточить внимание и на геномике, и на протеомике, то есть, создать новую, более сложную систему молекулярной диагностики рака и на ее основе планировать лечение. Данные о мутациях ДНК позволяют ограничить круг поиска белковых рецепторов, а количественное определение этих белков даст информацию о выборе режима лечения.

В практическом плане это означает, что каждый больной должен пройти процедуру секвенирования его генома. Современная технология позволяет сделать это при минимальных затратах, укладывающихся в тысячу долларов (вспомним, что проект «Геном человека» стоил более 100 миллионов). Количественное определение экспрессии генов (то есть, оценка реального белкового спектра опухоли) тоже автоматизируется. В частности, создана техника лазерного микроскопирования, позволяющая на стандартных парафиновых срезах опухолевой ткани выделять только раковые клетки, а затем определять в них ключевые для опухоли белки. Все это обрабатывается компьютером, и данные исследования (названного Quantitative proteomics) накладываются на клинический протокол рекомендованных лекарственных препаратов. Вся эта комплексная система названа OncoPlex Chemotherapy Assay, Chemoplex. Это позволяет не только выбрать оптимальное лечение, но и снизить побочное токсическое действие лекарства.                  

Национальная программа борьбы с раком CANCER MOONSHOT 2020

В то же время, когда в ежегодном Обращении к Нации президент Обама провозгласил новую программу по борьбе с раком, на другом конце Америки, в Сан-Франциско, в рамках конференции J.P. Morgan Healthcare, лидеры крупных фармакологических и биотехнолоческих компаний, основных научных и лечебных центров рака и обществ онкологов объявили об образовании Национальной коалиции иммунотерапии (The National Immunotherapy Coalition, NIC). В эту коалицию вошли и крупнейшие страховые финансовые учреждения - Independence Blue Cross и Bank of America.

Иммунотерапия рака – это использование системы защиты организма (иммунитета) для лечения злокачественных опухолей. Хотя история иммунотерапии опухолей восходит к 1891 году, когда впервые попытались лечить раковых больных вытяжками из культур стрептококка, практическое признание она получила лишь в последние десятилетия.

Основная задача иммунотерапии - активизировать иммунную систему пациента для борьбы с раком. Для этой цели используют самые разные приемы, которые условно можно назвать общими (неспецифическими) и специфически нацеленные на определенный тип опухоли. К первым относятся разного рода активаторы иммунной системы (упомянутая выше вытяжка из стафилококка – лишь первая попытка), включая цитокины и интерлейкины («клеточные гормоны»), гамма-интерферон, разные колониестимулируюшие факторы, адъюванты (небелковые стимуляторы иммунного ответа) и др.

Сейчас особое внимание уделяется специфическим компонентам. Это, прежде всего, противоопухолевые вакцины, которые могут включать в свой состав целые опухолевые клетки либо только их антигены. С их помощью активируются те компоненты иммунной системы, которые целенаправлено атакуют опухолевые клетки. Попросту говоря, создается специфический противоопухолевый иммунитет. Моноклональные антитела к определенным антигенам подавляют активность белков-мишеней и блокируют зависимый от них рост опухоли. Одно из первых лекарств этого класса – герцептин, который подавляет эпидермальный  фактор роста человека, HER2, необходимый для прогрессии определенных форм рака молочной железы.

Преспективным считается иммунотерапия на основе антигенпрезентирующих клеток, которые обладают наибольшей способностью активировать Т-лимфоциты для уничтожения опухолевых клеток. Успешны попытки модификации их антиген-представляющих рецепторов для превращения их в своеобразные вакцины.

Цель новой коалиции иммунотерапии (NIC) –  усиление потенциала иммунотерапии как следующей генерации стандартного лечения раковых больных. Эта инициатива даст научным центрам и практическим онкологам доступ к более чем 60 новым и уже утвержденным лечебным препаратам; коалиция будет способствовать быстрому тестированию новых комбинированных протоколов по иммунотерапии. NIC будет организовывать, проводить и завершать рандомизированные клинические испытания у больных с раком на всех стадиях заболевания, охватив до 20 типов опухолей и 20 000 пациентов к 2020 году, образуя основу программы  The Cancer MoonShot 2020  (http://www.CancerMoonShot2020.org).

В рамках этой программы впервые полное секвенирование генома раковых больных будет покрываться страховой компанией Independence Blue Cross. Если принять стоимость секвенироваие полного генома одного больного в 1000 долларов, то эта инициатива обойдется в 20 миллионов долларов. Кроме того, будут оплачены создание количественной белковой (протеомной) диагностической платформы для каждого больного. Эти данные послужат базой для новой генерации исследований и терапии – прецизионной медицины.

Прецизионная медицина (обозначаемая также как персонализированная медицина, стратификационная медицина) – это общепринятый термин, означающий медицинскую модель, при  которой принятие решений, использование методов лечения и выбор лекарственных продуктов должны быть приспособлены к конкретному пациенту. Эта модель требует диагностического тестирования, основанного на генетическом профиле и молекулярном спектре пациента.

В рамках Национальной программы борьбы с раком выделено исследование (Quantitative Integrative Lifelong Trial, QUILT), предназначенное для объединения отдельных элементов иммунной системы в комбинации с другими методами терапии рака – вакцинацией, метрономической химиотерапии (длительного использования низких доз химиопрепаратов), слабых доз радиотерапии и иммуномодуляторов. Целью QUILT поставлено достижение прочной, продолжительной ремиссии у пациентов с раком на любой стадии развития болезни.

Кооперация крупных фармацевтических и биотехнических компаний направлена на разработку новых средства иммунотерапии в сочетании с обменом идеями и технологическими разработками. Это как бы снимает элемент конкуренции, которая хоть и важна для бизнеса, замедляет создание новых лечебных препаратов.

Где рождаются идеи

Принято думать, что всем новым лекарствам мы обязаны неустанным трудам крупных фармацевтических и биотехнологических компаний (их обобщенно называют Big Pharm). Но это верно лишь отчасти. Действительно, именно они разрабатывают схему лекарства, технологию его изготовления, проводят (и оплачивают) дорогие клинические испытания и, наконец, выпускают лекарства на рынок. Но сама идея нового подхода к лечению рождается в академических научных коллективах и клиниках. Некоторые из них широко публикуют свои идеи и разработки, чтобы они стали достоянием мировой науки, как это сделали Цезарь Мильштейн и Дэвид Кёхлер, предложивших сравнительно простой метод продукции моноклональных антител (они были удостоены Нобелевской премии спустя почти 10 лет после открытия). Другие патентуют свои идеи и пытаются их реализовать, поначалу на разные гранты, а затем и путем организации собственных компаний.

Такие старт-ап компании и служат базой развития новых технологий, подходов и принципов лечения. Финансовые инвесторы весьма заинтересованы в поиске таких перспективных компаний, в которые можно было бы вложить деньги в надежде на успех. Для облегчения контакта инициаторы конференций устраивают выставки наиболее интересных, с научной и практической точки зрения, старт-ап компаний, куда приглашают и инвесторов. Вот и в рамках JPM Conference, 2016 в Сан-Франциско была устроена выстака 8^th Biotech Showcase 2016 с несколькими сотнями презентаций. Наверное, некоторые из компаний нашли на ней своих спонсоров.

Чтобы не быть голословным, приведу пример нескольких старт-ап компаний с интересными идеями относительно лечения рака.

Felicitex Therapeutics, Watertown, MA, USA

В основе их работы лежит давно известная неоднородность клеток раковой опухоли, среди которых всегда присутствует пул клеток, которые не делятся, находятся в «спящем состоянии». Причин этого несколько, в том числе и недостаточное кровоснабжение. Между тем, большинство химических противоопухолевых лекарств действуют именно на делящиеся клетки. Собственно, на этом и построена стратегия избирательного действия химиопрепаратов – поражать делящиеся раковые клетки, не трогая здоровые. Поэтому при лечении одновременно поражаются быстро делящиеся клетки кроветворения и желудочно-кишечного тракта (побочное действие радио- и химиотерапии). Однако те раковые клетки, которые находятся в стадии покоя, тоже, как и нормальные, не пострадают от химиотерапии, они переживут курс лечения, а через некоторое время начнут делиться, наступит рецидив болезни. Авторы называют такое «спящее состояние» «фармакологическим покоем» (pharmacological quiescence), то есть невосприимчивостью к химиотерапии.

Авторы разработали оригинальный подход к преодолению «фармакологического покоя» путем создания веществ, которые заставляют дремлющие раковые клетки выходить из стадии покоя и начинать делиться, что делает их чувствительными к стандартной химиотерапии. Для этой цели они использовали специфические для раковых клеток низкомолекулярные регуляторы клеточного деления. Таким образом, речь идет о комбинированном лечении двумя препаратами – разработанного авторами индуктора клеточного деления, «пробуждающем» покоящиеся раковые клети, и обычно применяемыми химиопрапаратами.

EpiThany, The Tumor Vaccine Group (TVG), University of Washington, Seattle, WA

Противораковый иммунитет реализуется специальными клонами Т-лимфоцитов, которые инфильтрируют опухоль и убивают клетки, ставшие «чужими». Клоны Т-лимфоцитов образуются в ходе распознавания раковых антигенов на поверхности опухолевых клеток. Получив сигнал, Т-лимфоциты активируются и начинают делиться, образуя клон клеток-киллеров. На этом этапе немалую роль играют клетки-помощники, или Т-хелперы. Они бывают нескольких типов, основные из них – T-helper 1 (Th1) и T-helper 2 (Th2). Первые усиливают атаку Т-киллеров на раковые клетки, вторые – активируют синтез антител.

В основе разработки TVG лежат недавние клинические наблюдения о том, что существующий в организме баланс между Th1 и Th2 оказывается не всегда благоприятным для результатов иммунотерапии, так как эти два вида хелперов продуцируют противоположные по действию регуляторы. Если опухоль инфильтрируется Th1, это указывает на хороший прогноз, если там превалируют Th2, прогноз неблагоприятный. Видимо, этим частично и объсняется явление «ускользания» опухоли от иммунного надзора, что ведет к неэффективности иммунотерапии. Ранее причину этого видели в том, что опухоль продуцирует какие-то белковые вещества, подавляющие иммунный ответ. Но вполне возможно, что причиной этого служит «перекос» баланса в сторону продукции антител в ущерб колона Т-киллеров, убивающих раковые клетки. 

Ситуация несколько прояснилась, когда для лечения рака стали разрабатывать вакцины, содержащие целые белки, характерные для опухолевого роста (раковые антигены). Так, авторы еще ранее описали ситуацию, когда вакцинация полным белком NY-ESO-1, который специфичен для рака яичка человека [cancer/testis (C/T) antigen], вызывала «невыразительный клинический эффект». Столь же двойственное действие вызывала иммунизация хорошо изученным антигеном HER2 [открыт около 20 лет назад профессором Норой Дайзис (Nora Disis), основательницей TVG]. Другой раковый антиген IGFBP-2 несет в себе два сегмента, один из которых, расположенный в начале полипептидной цепи (N-конец), вызывает активацию Th1 иммунитета (Т-киллеры), а другой, у противоположного С-конца – Th2 реакцию синтеза антител (или смешанную Th1/ Th2). Таким образом, в одном белке оказались закодированными обе конкурирующие между собой активности. Естественно было предположить, что удалив Th2 участок, можно активировать Т-клеточную иммунную атаку на опухоль.

 Такое предположение оказалось плодотворным. Авторы из целого белка IGFBP-2 выделили пептиды (эпитопы), которые вызывают активацию только Th1 пути, без стимуляции конкурирующего Th2 иммунного ответа. Эти эпитопы встроили в плазмиду, которая способна продуцировать несколько пептидов после введения в организм. Эти пептиды несли в себе мишени для Т-лимфоцитов и группу Th1 регуляторов. Таким путем «убивали двух зайцев» - активировали систему Т-лимфоцитов (киллеров), без стимуляции конкурирующего Th2 пути, и нацеливали атаку на опухолевые клетки, к которым в вакцину был заложен специфический эпитоп-мишень. Естественно, для внесения в вакцину каждый раковый антиген должен быть изучен на наличие «двойственных сегментов» и соответствующим образом преобразован в набор пептидов, обеспечивающих преимущественно Т-клеточный иммунный ответ с сохранением специфической (против данного вида опухоли) целенаправленности. В своем кратком пресс-релизе (2015) авторы характеризуют свою разработку как много-антигенную вакцину, нацеленную на некоторые наиболее часто встречаемые опухоли. По некоторым из видов опухолей (рак молочной железы, яичников и др.) уже проводится первая фаза клинических испытаний.

ENB Therapeutics, New-York, USA   

Основная идея проекта, над которым работает компания, состоит в том, что они делают упор на микроокружение опухоли, а не на саму раковую клетку. Это интересное и перспективное направление, лишающее опухоль питания и защиты от иммунной системы хозяина. При этом главное внимание уделяется эндотелинам, регуляторным пептидам, которые воздействуют на гладкую мускулатуру артерий и вызывают либо их сужение, что ведет к повышению кровяного давления, либо расслабление. Действуя кооперативно, эндотелины поддерживают сосудистое равновесие (гомеостаз). Для проявления их действия, эндотелины должны связаться с поверхностными рецепторами клеток.

С нарушениями эндотелинов связывают целый ряд заболеваний – артериальную гипертонию, гипертрофию сердца, диабет 2 типа и др. Имеются данные и о вовлечении эндотелинов в опухолевый процесс. По данным ученых из ENB, эндотелины и их рецепторы играют роль в делении раковых клеток и метастазировании, в стимуляции роста сосудов, питающих опухоль, в инфильтрации ткани иммунными клетками и других проявлениях опухолевой прогрессии. Они описали влияние эндотелина, его рецепторов и сигнальных путей прежде всего на опухоли меланомы и их метастазы, а также и некоторые другие типы рака.

В недавней статье (январь 2016 г.) авторы показали, что повышенная экспрессия эндотелина коррелирует с прогрессией от доброкачественных меланоцитов (невус, темная родинка) до меланомы in situ и далее до инвазивной и метастазирующей опухоли. По мнению авторов, секретируемые опухолью эндотелины играют ключевую роль в прогрессии меланомы путем воздействия на микроокружение. Исходя из этого, они предположили, что антагонисты рецепторов эндотелина, либо сами по себе, либо в комбинации с цитотоксическим химиопрепаратами, могут представлять новую стратегию лечения онкогенных опухолей. Это подтверждается убедительными опытами на животных моделях меланомы.

Несмотря на большой интерес к эндотелинам (и не только со стороны ENB Therapeutics), реальных лекарств пока не создано. Компания уже имеет в активе несколько синтезированных препаратов, в том числе и те, которые способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и воздействовать на метастазы меланомы в мозгу. Ими разработан инновационный метод доставки лекарства в организм с помощью нанотехнологии. Кроме этого, на основе активности эндотелинов, компания разрабатывает диагностический тест.

                                                   *   *   *

Нашим читателям будет интересно узнать и об инновационных работах израильских врачей и ученых. Приведу лишь два примера, хотя по числу старт-апов Израиль немногим уступает огромной Америке.   

Musli Thyropeutics (Израиль, в содружестве с США)

Учредитель компании Оснат Ашур-Фабиан, глава гемато-трансляционной лаборатории в медицинском центре Меир и преподаватель Медицинской Школы Саклер в Тель-Авивском университете. Само название компании Musli  дано в память о его отце, который получал это лечение, о котором мы расскажем дальше, на фоне неоперабельной опухоли головного мозга. Вместо 1 месяца (прогноз жизни при этой форме заболевания) он прожил 5 лет, причем абсолютно полноценно.

Связь между гормонами щитовидной железы и злокачественными опухолями наблюдается уже на протяжении нескольких лет, этим вопросом интересуются и активно занимаются онкологи Израиля, США, Китая и других стран. Основной тезис этих наблюдений состоит в том, что высокий уровень гормонов щитовидной железы способствует размножению опухолевых клеток, тогда как низкий уровень гормонов замедляет прогресс опухолей.  Этот тезис правомочен для широкого спектра твердых (сóлидных) опухолей – продвинутые раки мозга (глиобластомы), яичников, легких, поджелудочной железы, слюнных желез, молочной железы, мезотелиомы и саркомы. На мышиной модели показан успех индуцированной гипофункции щитовидки при глазной меланоме – опухоли росли медленнее и не метастазировали.

Тиреоидные гормоны — йодированные производные аминокислоты тирозина, обладающие общими физиологическими свойствами. Щитовидная железа производит два тиреоидных гормона, отличающихся числом атомов йода в молекуле — тироксин (T4) и трийодтиронин (T3). Известно, что тиреоидные гормоны, взаимодействуя с клеточными рецепторами, обладают способностью активировать работу генов, участвующих в делении клеток (пролиферации). Показано, что тироксин (Т4) более активен, чем Т3, концентрация которого для подобного эффекта должна быть выше физиологической.  Предполагается, что именно таким путем происходит стимуляция роста и прогрессии опухолей. Помимо этого, высокий уровень тироксина (Т4) стимулирует образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль, что само по себе считается одной из мишеней противоопухолевой терапии. 

Основываясь на клинических наблюдениях и опытах на животных и клеточных культурах, авторы разработали схему воздействия на рост опухолей посредством подавления функции щитовидной железы лекарственными средствами, обычно применяемыми для лечения гиперфункции щитовидки. Для «равновесия», чтобы не лишать организм необходимого гормона и не вызвать опасный гипотиреоидизм, одновременно назначали препарат трийодтиронина (T3), который на порядок менее активен.  

При таком лечении врачи старались достичь состояния, когда общий уровень гормонов в организме уже понижен, но нет еще симптомов недостаточности функции щитовидки. Поскольку оба препарата существуют в медицинской практике, то их применение не требует предварительных исследований на животных, а при согласии пациента и наличии необходимых документов они могут применяться у раковых больных без дополнительных разрешений. Впервые описываемая комбинация была применена в Кливлендской клинике (Огайо, США,  д-р Алек Херчберг) у пациента с метастатическим раком легких, затем  у пациентов с различными видами рака в Медицинском центре Хадасса ( Иерусалим).

Клинические наблюдения, проведенные авторами и врачами Cleveland Clinic, Sackler School of Medicine, Tel Aviv University и другими показали, что у 80% больных существенно удлинилась продолжительность жизни. В настоящее время компания, которой принадлежит патент на описанный принцип лечения и соответствующую комбинацию лекарственных средств, приступает к клиническим испытаниям по ускоренной схеме для репозиционируемых препаратов на базе Souraski Medical Center (Тель-Авив) с участием пациентов с недавно диагностированной мультиформной глиобластомой.

Научная группа профессора Леи Айзенбах, Институт Вейцмана, Израиль

(Professor Lea Eisenbach, The Weizmann Institute of Science, Israel)

Вот мы и подошли к уровню, где зарождаются передовые идеи – к научным группам академиеских учреждений. Как пример, рассмотрим работу группы профессора Леи Айзенбах, которые я оцениваю как высший пилотаж современной биотехнологии. Кратко можно сказать так: группа профессора Л. Айзенбах создала генно-инженерную конструкцию, способную превратить определенные клетки иммунной системы в своеобразную вакцину, которую можно использовать для иммунотерапии раковых больных.  

Чтобы понять существо сделанной работы, стоит сказать несколько слов о том, как устроена и действует иммунная система. В противораковой борьбе действующими (эффекторными) клетками служит определенный клон цитотоксических Т-лимфоцитов. Но чтобы они стали специфическими киллерами, убивающими только опухолевые клетки, необходимо их точно нацелить на такие опухоле-ассоциированные белки (антигены) – Tumor Associated Antigens (TAA), которые присущи лишь данному типу рака. Поэтому первая задача исследователей состоит в том, чтобы идентифицировать такие белки, а затем из них следует вычленить наиболее активные в антигенном отношении небольшие пептиды состоящие из 8-10 аминокислот. Авторы уже выделили такие пептиды для нескольких типов опухолей, включая рак простаты, толстой кишки, молочной железы и других. На этом можно было бы и остановиться, иммунизируя больных пептидной вакциной, но ученые пошли дальше.

Известно, что для активации цитотоксических Т-лимфоцитов необходимо подать им специфический сигнал, который представляет собой пептид, укрепленный на поверхности особых клеток (антигенпредставляющие клетки, Antigen Presented Cells, APCs). Эти клетки захватывают белок (антиген) и дробят его на мелкие фрагменты (пептиды). Комплекс APCs и Т-лимфоцитов называют системой иммунного надзора, которая как-бы выслеживает все ненормальные клетки, в том числе и раковые, и уничтожает их. Она действует исправно, но обладает некоторыми недостатками. Прежде всего, это неустойчивость антигенпредставляющих клеток во времени, так как они нуждаются в постоянной подпитке антигенами. Эту проблему и постарались решить ученые.

Теперь о самом главном. Вся сложная система антигенпредставляющих клеток – пептид, рецептор и его компненты – являет собой структуру, «сшитую на скорую руку», то есть, отдельные молекулы удерживаются межу собой не прочными химическими ковалентными связями, а лишь слабыми электростатическими. Вот Л.Айзенбах и сотрудники подумали: а не сделать ли все эти компоненты одним белком (полипептидом). Так родилась идея химерной бета-2m конструкции, где все компоненты прочно связаны друг с другом. Более того, для прочности и долговечности они еще и “заякорили” весь комплекс, добавив к нему дополнительный трансмембранный белок.

Чтобы «зарядить» APC клетки всей этой конструкцией, создали специальную плазмиду, в которой в форме ДНК были закодированы все элементы. Попав в клетку, плазмида начинает синтезировать общий белок, куда входят и иммнуногенные пептиды (один или несколько). Получается иммунная клетка, специфически нацеленная на раковую опухоль.

Разработка группы профессора Л. Айзенбах представляется весьма перспективной для лечения раковых больных, так как авторы недавно сообщили, что они имеют антигены (пептиды), специфичные к 20 основным типам опухолей. Кроме лечения, их вакцина может быть применена и для профилактики опухолей, так как ее действие довольно продолжительное.

И последнее. Разработанную систему стойкой модификации APC клеток, превращающее их в своеобразную вакцину, авторы не патентовали, опубликовав подробности в 2013 году, чем сделали свою идею доступной широкой науке.  

В феврале 2016 года по СМИ прошла сенсационная новость: на конференции Американской ассоциации содействия развитию науки (Вашингтон) профессор Стенли Ридделл из Центра Фреда Хатчинсона по исследованию рака в Сиэтле сообщил об успешной испытании разработанного ими метода лечения острого лейкоза. По данным автора, стойкая ремиссия отмечена у более чем 90% безнадежно больных людей. Т-лимфоциты брали у каждого больного, модифицировали их в лаборатории, подращивали до нужного количества клеток и вводили пациенту. Такой вид лечения называется адоптивной терапией (adoptive T-cell therapy, ACT). Журналисты уже прозвали модифицированные Т-лимфоциты «живым лекарством».

Генетическая модификация Т-лимфоцитов состояла в загрузке их синтетическим химерным (т.е., состоящим из разных компоненов) антигенным рецептором (chimeric antigen receptors, CARs), представляющим собой единый белок (полипептид). Пока детали новой композиции не опубликованы, но это очень напоминает разработку профессора Л. Айзенбах. Этим я не хочу поднимать вопросы приоритета идеи генной модификации рецепторов, тем более, что само создание первого химерического антигенного рецептора было осуществлено в 1989 году в Институте Вейцмана профессором Зелигом Эшхаром (Zelig Eshhar). Его идеи и разработки послужили основой целого направления современной иммунотерапии.

Заключение: "Самоорганизация интеллигенции"

Итак, президент Обама провозгласил новую программу по борьбе с раком, выделив из бюджета около 1 миллиарда долларов. Но уже с первых дней скептики говорили, что один миллиард для борьбы с раком и победы над ним – мизерная сумма. Это не «выстрел в Луну» - на такие деньги ракета даже не оторвется от земли. Белый Дом, в лице пресс-секретаря Дж.Эрнеста, согласился с такой оценкой, но «успокоил» публику, заявив, что это только начало. Можно было бы посчитать и так, но вспомним, что год назад тот же Обама запустил программу Прецизионной медицины (U.S. Precision Medicine Initiative, 2015), постулирующей индивидуальную стратегию лечения больных. Результат боле чем скромный – несколько невразумительных докладов на недавней конференции Американской ассоциации содействия развитию науки (февраль 2016). Судя по всему, подобные правительственные инициативы носят больше политический (популистский) характер, чем попытку конструктивного решения проблемы общенационального (или даже мирового) уровня.  Хорошо это или плохо?

Мы все прекрасно знаем, что «спасение утопающих» – сами знаете, чьих рук дело. Врачи, ученые, крупнейшие фармацевтические и биотехнологические компании начали объединение своих усилий по борьбе с раком, привлекая на свою сторону страховые и финансовые учреждения. Образование Национальной коалиции иммунотерапии послужило стержнем программы The Cancer MoonShot 2020. Как написал уважаемый редактор нашего Семинара в одном из представлений: «Будущее не только где-то там, впереди. Будущее уж здесь, в нашей жизни - островками, проблесками, намеками». Именно это и происходит в современной онкологической науке.

Стоит коснуться и такого явления, как лавина идей, разработок, новых подходов к диагностике и лечению опухолей, находящихся на разных этапах реализации. В статье доктора Андрея Мирошниченко «О роли дефицита и избытка», помещенной на сайте Семинара, есть слова: «Избыток, а не бедность – вот социальная характеристика, способная свергнуть капитализм (рыночную экономику ред.) и учредить коммунизм (плановую экономику ред.)». Вроде бы, в противораковой борьбе наличествует именно избыток идей, первичных разработок и пр., что потенциально грозит крахом. Однако при этом включается механизм самоорганизации научного и финансового секторов, которую, в широком плане, можно назвать рыночной экономикой. Основной принцип их взаимодействия состоит в следующем: решение принимает тот, кто платит за это решение.

Казалось бы, при такой постановке вопроса всё упирается в «денежные мешки», столь ненавистные социалистам. Однако в реальной жизни здесь имеется обоюдная заинтересованность ученых и инвесторов: первые нуждаются в финансировании своих работ, вторые – в выгодном вложении капитала. Так что чем больше будет оригинальных разработок, тем легче будет выбирать наиболее перспективные из них. Поэтому в крупных университетских центрах, например, в районе Бостона, инвесторы организуют своеобразные «инкубаторы», где начинающие ученые могут за умеренную плату снять лабораторное помещение, арендовать оборудование и постараться обратить свою идею в нечто осязаемое. Для этого же устраиваются выставки – презентации ведущихся разработок для инвесторов. На конечном этапе включается система «выхода из бизнеса» малых компаний, добившихся конкретных результатов, когда их покупают Big Pharm, что с лихвой покрывает затраты инвесторов.

В свете этого, программа The Cancer MoonShot 2020 может оказаться очень полезной в решении проблемы лечения рака. Она предполагает широкую кооперацию разных по весомости компаний, поддержку старт-апов, в том числе и финансовую, обмен не только готовыми лечебными средствами, но и идеями. И что особенно важно: в ходе совместной работы ученые смогут сами оценить результаты своих коллег и тем самым повлиять на финансовую политику инвесторов. Иными словами, решение будут принимать компетентные и заинтересованные люди, тогда как в «плановой экономике» все вопросы решают бюрократы. Поэтому может быть и хорошо, что государство в лице президента США лишь декларировало прекрасную идею победы над раком, а не взяло на себя руководство ее осуществлением, учредив какое-нибудь новое федеральное агентство, например, Cancer Fighting Agency, с тысячами госслужащих. Будем надеяться, что самоорганизация научно-финансовой интеллигенции принесет желаемый результат.