Есть такая форма рака крови,  – острый лимфобластный лейкоз, безудержное размножение незрелых лейкоцитов. Появляется, в основном, в детском и юношеском возрасте, но также и у взрослых. У взрослых прогноз плохой: пятилетняя выживаемость составляет 30-40%. Но вот в феврале нынешнего года, выступая на очередной сессии американской Ассоциации содействия науке, доктор Ридделл из Центра изучения рака в штате Вашингтон сообщил о «беспрецедентных» успехах в лечении этой болезни, достигнутых в последнее время. В одном из клинических испытаний, охватившем несколько десятков человек, у 94% пациентов, которым оставалось от двух до пяти месяцев жизни, все признаки болезни совершенно исчезли. И кстати, в другой группе, где проводилось лечение иного вида рака крови, признаки болезни исчезли у 80% пациентов, а у 50% наступила полная ремиссия.

Сообщение д-ра Ридделла было тотчас подхвачено прессой и телевидением и в течение нескольких дней стало мировой сенсацией, пробудив надежды миллионов людей. Как объясняли комментаторы, новый метод лечения, с помощью которого были достигнуты эти результаты, состоял в том, что из организма пациентов изымались  иммунные клетки, их, фигурально говоря, усаживали за школьные парты и «обучали», а точнее говоря – модифицировали, снабжая неким «химерическим рецептором», который делал их способными весьма эффективно опознавать и уничтожать раковые клетки, а затем возвращали в организм больного определенными дозами через определенное время. И эта простая процедура дала вот такие сенсационные результаты.

Но по справедливости следует сказать, что сенсацией эти результаты были только для тех миллионов людей, что впервые услышали о них в феврале 2016 года. Специалисты же – врачи и ученые - знали, что это очередной этап долгого научного поиска, который уже дал аналогичные результаты в предыдущих клинических испытаниях, проводившихся, начиная с 2010 года, хотя и с меньшим числом пациентов. А начало всей этой научной эпопеи и вообще уходило в далекое прошлое, когда в 1989 году глава иммунологического отдела института Вейцмана в Реховоте профессор Зелиг Эшхар создал первый в истории химерический антигенный рецептор на иммунных клетках вида Т, получивший название CAR-T (сегодня этот термин уже фигурирует в сотнях научных статей и, конечно же, красуется в Википедии).

Тем, кто хочет глубже понять, что такое этот CAR-T и почему он так эффективен, я напомню, для начала, что иммунные клетки, защищающие наш организм от чужеродных вирусов, бактерий и собственных заболевших клеток, существуют в двух главных разновидностях: одна называется Т, ибо клетки этого вида созревают в тимусе (вилочковой железе), а вторая - В, ибо созревает в костном мозге (и их «В» – от английского слова bone, кость). В борьбе с врагом и те, и другие используют тот факт, что клетки организма непрерывно синтезируют внутри себя новые белки взамен отработавших и в ходе этого синтеза выдвигают на свою поверхность кусочки этих белков (пептиды), которые прикрепляются там к особым местам (МНС) как своего рода «вымпелы», сигнализирующие проходящим мимо иммунным клеткам: «Мы свои, мы свои!» Такой  комплекс (МНС+пептид) называется «антигеном». Когда же в какую-нибудь клетку тела попадает чужеродная бактерия или вирус, их пептиды тоже выдвигаются на поверхность этой клетки и образуют там антигены. Но эти антигены сигнализируют: «Мы чужие, мы чужие!»

Среди иммунных клеток вида Т есть такие, которые способны «чуять» эти антигены, отличать «свое» от «чужого» и «чужое» атаковать. Это – т.н. Т-киллеры (т.е. убийцы). На их поверхности есть специальный комплекс белков (т.н. Т-клеточный рецептор, или TCR), который как раз предназначен для такого распознавания. Он состоит из двух частей – наружной (главным в которой являются два длинных белка, торчащих из клеточной мембраны, как две поднятые вверх руки) и внутренней, или «хвоста» (который составляют длинные белки, уходящие внутрь Т-клетки). Когда телесная клетка «представляет» Т-клетке свой антиген, концы двух наружных белков рецептора охватывают этот антиген, как две ладони, и в зависимости от того, как «плотно» входит антиген в этот захват, он признается «своим» или «чужим». Для надежности сбоку от двух «рук» рецептора ТСR есть еще третья «рука» – белок-корецептор, который плотно прижимает антиген к рецептору. Если  антиген «чужой», он изгибает «ладони» рецептора таким образом, что они, в свою очередь, изгибают его «хвост», и тогда внутри Т-клетки начинается процесс образования и выделения наружу молекул, убийственных для носителя данного антигена.

К сожалению, этот замечательный механизм имеет один недостаток. Его точность распознавания не очень высока. «Чужих» антигенов куда больше, чем разных TCR, поэтому природа сделала так, что один и тот же TCR настроен на приблизительное распознавание многих разных антигенов. В результате он, грубо говоря, «чует», когда предъявленный ему антиген «чужой», но при этом не очень хорошо различает, чей именно. Особенно плохо обстоит дело у Т-киллеров с опознанием раковых клеток. Разумеется, это клетки «своего» организма, но поскольку они больные, на их поверхности тоже должны появиться необычные антигены. Но вот беда: раковые клетки ухитряются так прятать свои МНС, что Т-киллеры не могут «учуять» антигены. К тому же они выделяют в межклеточную среду такие вещества, которые еще больше «притупляют» чутье Т-клеток. И это весьма печально, потому что Т-киллеры – весьма эффективные убийцы, когда знают кого убивать.

К счастью, в иммунной системе есть еще один механизм распознавания антигенов, намного более тонкий, чем TCR, - это т.н. «антитела». Так называются особые белки, которые производятся и выделяются В-клетками в качестве «разведчиков», способных выявлять чужие антигены. Каждое антитело состоит из четырех белковых молекул – двух тяжелых и двух легких – и имеет форму буквы Y. У этого игрека есть замечательная особенность:  его верхние участки невероятно варьируют по форме, так что в нашей крови бродят миллионы разных антител, каждое из которых настроено распознавать один какой-то антиген. Эта вариабельность возникает потому, что каждое антитело образуется в результате одной из возможных комбинаций разных участков нескольких генов В-клетки. А таких комбинаций могут быть миллионы. Более того – если какое-то антитело встретит «чужой» антиген, который оно сможет лишь приблизительно «обнять» своими гибкими «руками», оно все равно «извещает» об этом свою В-клетку (с помощью специальных вспомогательных молекул), и та тотчас начинает делиться. А ее дочерние клетки тут же начинают производить это же антитело, но со слегка измененными (в силу случайностей) «руками». И за счет этого некоторые «руки» становятся такими, что чуть лучше прилегают к обнаруженному антигену. После многих таких повторений появляются антитела, в точности соответствующие форме данного антигена, и тогда извещенная об этом В-клетка запоминает эту форму (отсюда  наш иммунитет к перенесенным болезням), а само антитело идеально охватывает клетку с таким антигеном и разными способами нейтрализует ее.

Впрочем, способность антитела самостоятельно нейтрализовать врага намного уступает его способности «врага» опознать, и это особенно относится к раковым клеткам. И профессор Эшхар первым задумался: нельзя ли соединить распознавательные способности антител с «убивательными» способностями Т-киллеров? И действительно, выделив концевые (вариабельные) участки антител, он с помощью обезвреженного вируса как носителя сумел «пересадить» их в клетку Т-киллера, заменив ими «белковые руки» его TCR. И вот так в 1989 году в его лаборатории родился первый химерический (гибридный) рецептор, у которого распознающая часть принадлежала антителу, а «эффекторная» (внутренняя, уходящая вглубь Т-клетки и дающая приказ на создание «орудий уничтожения») - от TCR. Проведя изучение этого гибрида в пробирке, Эшхар убедился в его эффективности как потенциального средства выявления и уничтожения раковых клеток, о чем сообщил в статье в престижном журнале PNAS. Однако конструкция первого гибрида не удовлетворила Эшхара– его эффекторная часть оказалась недостаточно чувствительной к сигналам распознающей части. Поэтому в следующем году Эшхар объединил свои усилия с американским коллегой Розенбергом, и в течение последующих трех лет они совместно создали новую, более простую  конструкцию, в которой эффекторная часть была сделана много более чувствительной за счет добавки нескольких ко-стимуляторов, а от антитела остались только самые кончики их распознавательных «рук» (т.н. «гибкие фрагменты одиночных цепей», по-английски single-chain variable fragment, или scFv). Опыты in vitro (в пробирке) показали, что вооруженный этой конструкцией Т-киллер успешно распознает и убивает клетки рака крови.

Параллельно с работами Эшхара-Розенберга несколько американских ученых также начали поиски в том же направлении, и в результате удивительная по простоте и эффективности идея «химерического рецептора» стала исходным пунктом для создания многих аналогичных CAR-Т для борьбы с другими видами рака крови. В каждом случае оказалось необходимым ввести в CAR-Т дополнительные опознавательные участки, специфически усиливающие его чувствительность именно к данной форме рака. Затем эти новые варианты проверялись на мышах, после чего начинался длительный процесс переноса новой методики на человека. В конечном счете методика лечения приобрела свой нынешний вид: у больного берутся его Т-клетки, в пробирке производится преобразование ТCR этих клеток в нужный вид CAR-Т, затем модифицированные таким образом Т-клетки размножаются в пробирке и вносятся обратно в организм пациента. Уже в первых клинических проверках, начавшихся в 2010 году (Розенберг, Джун и другие), было обнаружено, что новый метод дает замечательные результаты в лечении нескольких различных видов рака крови. Так, в одной проверке у 12-ти из 13-ти больных лимфомой произошло улучшение, а у 4-х – ремиссия; в другой проверке из 33-х пациентов, больных лейкемией, ремиссия наступила у 17-ти, а из 23-х пациентов с другой формой лимфомы ремиссия наступила у 13-ти. Была обнаружена также главная опасность: в некоторых случаях (в основном, у взрослых больных) разрушение пораженных раком клеток крови происходило так бурно, что организм не выдерживал обескровливания и больные умирали. Но в целом к началу 2016 года сенсации в этой области медицины стали обыденным явлением и процент «безнадежных» (по прежним меркам) больных, живущих, благодаря новому лечению, уже годы, устойчиво превышает 80-90% во всех недавних испытаниях.

К этому времени история CAR-Т вступила в третий этап – коммерческий.  Ученые начали патентовать новые варианты и создавать фирмы для их разработки. К началу 2015 года таких фирм было уже 7, каждая с начальным капиталом порядка 150-200 млн долларов. Все они получили приоритарный статус: их открытия утверждаются к использованию в первую очередь. Поощряемые этим, ученые энергично ведут все новые поиски. Так, в фирме «Кайт», где работают Эшхар и Розенберг, разрабатываются  сверхчувствительные виды CAR-Т против нескольких видов лимфомы; фирма «Джуно» занята созданием т.н. «бронированных» CAR-Т, которые смогут нейтрализовать «маскировку» раковых клеток; фирма «Белликум» создает CAR-Т, который работал бы только при введении дополнительного лекарства (это позволит лучше управлять лечением); группа из Пенн-университета начала предварительные испытания нового метода для лечения раков груди, яичников и поджелудочной железы. Но все это пока – лишь поиски и проверки. Путь к массовому внедрению нового метода еще долог, и подводных камней может встретиться немало. Так что будем надеяться, но запасемся терпением.