Фундаментальные исследования последних десятилетий в области молекулярной биологии и генетики в привели к резкому расширению арсенала лечебных воздействий на злокачественные опухоли. В результате этого, по данным британских ученых, благодаря более оперативным методам диагностики и более эффективным способам лечения, сейчас у онкологических больных в два раза больше шансов прожить по меньшей мере десять лет после диагноза, чем это было в начале 1970-х годов. 

Традиционная хирургия, призванная удалять опухоли, обогатилась многими новыми технологиями, включая криохирургию (Cryotherapy , ''вымораживание''), лазерное лечение, фотодинамическую терапию (Photodynamic therapy). Применяются малоинвазивные методы, когда сложные полостные операции выполняются специальными устройствами под телеконтролем, вводимыми через небольшой разрез (minimally invasive surgery).   

Радиационная терапия (Radiation therapy, radiotherapy) – это использование высоких доз радиации, направленных узким пучком на рак, с целью убить или уменьшить опухоль. Различают два вида радиотерапии – наружный (External beam radiation therapy) и внутренний (Internal radiation therapy). При наружном облучении узкий луч радиации нацеливается на опухоль, а чтобы уменьшить поражение окружающих тканей, входное поле перемещается по кругу, оставляя рак в постоянном фокусе. Внутреннее облучение осуществляется введением зонда, через который радиация достигает опухоли, не задевая здоровые ткани, или путем вживления маленьких капсул с радиоактивным веществом непосредственно в раковую ткань. Последнее называют брахитерапией (brachytherapy), которую часто рекомендуют при раке простаты.  

Мы остановились на хирургии и радиотерапии столь кратко потому, что основная тема  статьи – это консервативное лечение злокачественных опухолей различными лекарствами и биопрепаратами. На сегодняшний день (осень 2016 г.) в США разрешено к употреблению более 200 разного рода лекарственных препаратов. Их перечень можно найти на специальном сайте Национального ракового института (National Cancer Institute).

Все лечебные противораковые воздействия можно условно разделить на две категории:

 * Традиционную химиотерапию, направленную на уничтожение раковых клеток, но одновременно поражающую и некоторые здоровые клетки (преимущественно быстро делящиеся клетки кроветворения и желудочно-кишечного тракта);

 * Целенаправленные средства, включая лекарственные препараты, моноклональные антитела, гормоны и другие биологически активные вещества (targeted cancer therapies).

Считается, что таргетная терапия менее токсична и более эффективна, чем общая химиотерапия, хотя и она обладает некоторым побочным действием.   

Часть 1. Традиционная химиотерапия

Первые противораковые лекарства появились вскоре после Второй Мировой Войны. Это были средства общетоксического воздействия, которые можно посчитать побочным продуктом военных разработок. В начале войны группе химиков и биологов Йельского университета было поручено разработать новые отравляющие вещества, но когда стало ясно, что Германия и Япония не будут применять химическое оружие, работы были свернуты. Однако к тому времени у ученых уже было синтезировано несколько активных веществ, преимущественно производных иприта (алкилирующие соединения), которые правительство не стало секретить, а разрешило использовать во благо людям. Так родилось несколько лекарств, которые после доработки были предложены для лечения рака. Одно из них (Мелфалан) широко использовалось в СССР под названием сарколизин.

Химиотерапия по конечному действию на опухоль подразделяется на цитостатическую и цитолитическую. Первая использует препараты, которые тормозят размножение раковых клеток, что в большинстве случаев ведет к их гибели. Цитотоксическая химиотерапия применяет вещества, которые сами по себе вызывают гибель клеток. Такое подразделение весьма условно, хотя и считается, что вторая группа лекарств более токсична для нормальных клеток организма.

Общепринятой классификации химиотерапевтических лекарств еще нет, поэтому обычно препараты группируют соответственно механизму их действия на опухоль. Это позволяет комбинировать лекарства разной направленности, исключая их дублирование. По механизму их действия, препараты делятся на следующие группы.

 * Алкилирующие агенты (Alkylating agents), к которым относятся и первые лекарства – производные иприта. Они вызывают ''сшивки'' нитей ДНК и таким путем блокируют не только деление клеток, но и весь их метаболизм. К ним относятся производные  хлорэтиламина [cyclophosphamide (в США идет как Revimmune, Cytoxan и др.), упоминавшийся выше melphalan (Alkeran) и многие другие], производные нитрозомочевины (nitrosourea alkaylating agents) – lomustine (в США Gleostine, в других странах идет под разными именами) и nimustine, которыe вызывают множественые сшивки ДНК, блокируя жизнедеятeльность клеток. Многочисленное семейство производных платины взаимодействует с ДНК и блокирует прочитывание генов; примеры – carboplatin (в США идет как Paraplat и Paraplatin, в других странах имеет дюжину фирменных названий, так что следуйте за его родовым (химическим) именем carboplatin); это лекарство уже второго поколения, с более мощной спосбностью нейтрализовать ДНК, РНК и белки. Более раннее лекарство этой группы – cisplatin (фирменное название – в США – Platinol, в других странах – Abiplatin, Blastolem и др.).

* Антиметаболиты (Antimetabolites) – вещества, которые подавляют синтез предшественников, необходимых для синтеза ДНК и деления клеток или конкурируют с естественными продуктами. Среди них упомянем один из первых антиметаболитов – метотрексат [methotrexate (MTX, ранее известный как amethopterin], антагонист фолиевой кислоты, синтезированый еще в 1950-е годы, он до сих пор применяется для лечения острых лейкозов, раков молочной железы и легких, остеосаркомы и других опухолей. Его фирменные назавания – Rheumatrex, Trexall, Folex, Mexate и др; около 20 зарубежных фирменных имен.

Несколько лекарств этой группы нарушают синтез и усвоение составных элементов ДНК – пуринов и пиримидинов. Это довольно старые препараты, имеющие ограниченное применение. Среди них стоит упомянуть фторурацил, изготавливаемый для наружного применения – Topical fluorouracil (5-FU topical, фирменные названия в США Fluoroplex, Efudex, Tolak, Carac). Его применяют для лечения базалиомы (basalioma, basal cell carcinoma, BCC) и солнечных кератозов.

 * Противоопухолевые антибиотики (Antitumor antibiotics) – большое семейство природных и синтетических лекарств, подавляющих синтез ДНК в клетках путем встраивания (интекалации) их молекул между двумя нитями ДНК. Одним из первых препаратов этой группы был антрациклиновый антибиотик доксорубицин (Doxorubicin), известный с конца 1960-х годов. Он был выделен из бактерии Streptomyces peucetius и применяется в форме инъекций водорастворимых солей для лечения практически всех видов злокачественных опухолей. Препарат имеет множество синонимов и фирменных названий как в США, так и в других странах, поэтому нужно ориентироваться на его исходное родовое (дженерик, generic) назавание doxorubicin или аббревиатуры ADM, Adria, DOX.

Из других антибиотиков упомянем Daunorubicin Hydrochloride (Cerubidine), Epirubicin Hydrochloride (Ellence) и Mitomycin C (Mitozytrex, Mutamycin); все они имеют ограниченное применение для лечения лишь определенных типов опухолей. 

Помимо радикальной химиотерапии, призванной полностью уничтожить опухоль и добиться выздоровления больного, этот метод используют для достижения вспомогательных, но далеко не второстепенных целей. При этом химиотерапия применяется в зависимости от клинических показателей:

 * Для сокращения размеров опухоли перед хирургической операцией или радиотерапией; этод метод называют нео-адъювантной химиотерапией (neo-adjuvant chemotherapy). 

 * Для уничтожения раковых клеток, оставшихся после хирургического лечения или радиотерапии; эту процедуру называют адъювантной химиотерапией (adjuvant chemotherapy).

 * Как вспомогательный метод, в комбинации с другими способами лечения.

 * В случаях широкого распространения (метастазирования) раковых клеток и при гемобластозах.

Высокая общая токсичность химиопрепаратов так или иначе сказывается на состочнии нормальных клеток организма, особенно тех, которые обычно быстро делятся (клетки-предшественники крови, клетки кожи и волосяных луковиц, слизистых желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей). Все это приводит к тяжёлым осложнениям и побочным явлениям, таким как тошнота и рвота, нарушения аппетита, выпадение волос, ломкость ногтей, анемия, иммуносупрессия и другие. Тяжелое состояние больных, вызванное лечением, часто делает невозможным продолжать эффективное лечение и нередко ведет к ограничению как разовых, так и курсовых доз химиопрепаратов и сокращению числа курсов химиотерапии. Поэтому многие онкологи считают, что на сегодня потенциальная эффективность химиотерапии практически достигла своего предела. В свете этого, в последнее десятилетие усиленно разрабатывается новый класс целенаправленных молекулярно‐ориентированных препаратов (таргетная терпия, Targeted Cancer Therapy).

Часть 2. Целенаправленные средства лечения

Существует немало легенд о чудодейственных ''золотых пулях'', которыми можно убить любого монстра и даже душу человека. Онкологи более века мечтают о такой ''волшебной пуле'', способной победить рак. К сожалению, пока эта ''золотая пуля'' еще не найдена, но в обойме врачей и ученых уже немало ''серебряных пуль'', использование которых в определенной комбинации даёт обнадеживающие клинические результаты. В мифологии ''серебряные пули'' эффективны против нечистой силы (ведьм, вампиров), а в современной онкологии – это лечебные препараты, строго нацеленные на определенные молекулярные мишени, имеющие ключевое значение для жизнедеятельности опухолевой клетки. Такое молекулярно‐ориентированное лечение называют таргетной терапией.

Это новое направление лечения злокачественных опухолей основывается на фундаментальных исследованиях механизмов возникновения и роста раковых клеток. Эти исследования направлены на выяснение особенностей структуры и функции опухолевых клеток, на открытие тех особенностей, которые отличают их от нормальных. Задача эта очень сложная, так как нужно найти такие мишени, которые были бы разительно отличны от таковых в здоровых клетках. Воздействуя на эти мишени, можно затормозить раковый рост, а в некоторых случаях и уничтожить опухоль. Поэтому почти каждое открытие нового отличия раковой клетки от нормальной влечет за собой попытку создания нового лекарства.

Примером этого может послужить работа ученых Тель-Авивского университета и врачей больниц "Вольфсон" и "Шиба", а также немецких ученых из Гейдельберга, опубликованному в научном журнале Nature Cell Biology в сентябре этого года. Они раскрыли механизм инвазии первичных клеток меланомы в глубокие слои кожи (дермис). Оказалось, что первыми идут своеобразные ''отряды командос'' – продуцируемые меланомой микроРНК, которые перепрограммируют нормальные фибробласты, создавая условия для внедрения и метастазирования опухолевых клеток. Это наблюдение, пожалуй, первое, подтверждающее дистанционное действие опухолей, которое давно знакомо онкологам, но не имело еще конкретного материального носителя. Сразу же после открытия встал вопрос о создании лекарства, блокорующего рост и метастазирование опухолей.

Общепринятой классификации таргетной терапии пока не существует, но можно выделить несколько ее ветвей, имеющих свои особенности. Общим свойством будет их определение как лекарств или других субстанций, которые блокируют рост и распространение раковых клеток путем взаимодействия со специфическими молекулами ("molecular targets"), которые вовлечены в рост, прогрессию и метастазирование опухолевых клеток. Как правило, таргетная терапия обладает цитостатическими свойствами, то есть, блокирует клеточное деление. Хоть это и не убивает опухоль, но облегчает действие иммунных клеток, разрушающих рак (цитотоксическое действие); поскольку иммунотерапию тоже относят к таргетной, это позволяет выделить ее как самосточтельную ветвь. Однако некоторые препараты способны запустить апоптоз –  механизм самоликвидации клеток (apoptosis, programmed cell death).

Итак, условно можно определить три ветви таргетной терапии.

 * Низкомолекулярные лечебные препараты. Их основной особенностью служит способность легко проникать внутрь клеток и блокировать молекулярную мишень.

 * Биологические субстанции для лечения рака. Их особенность состоит в том, что они не проникают внутрь клетки, а взаимодействуют с поверхностно расположенными молекулами, в том числе и с рецепторами, воспринимающими внешние сигналы к делению. Как правило, они обладают цитостатическими свойствами. Сюда же мы относим и моноклональные антитела, а также препараты, стимулирующие иммунную систему.

* Терапия живыми клетками и онколитическими вирусами. Иными словами, такое лечение предполагает воздействие уже не какими-то веществами (молекулами), а живыми клетками или организмами. Прежде всего, это разные варианты иммунотерапии, точнее, речь пойдет только об иммунных Т-лимфоцитах, убивающих раковые клетки (цитотоксическое действие).

Низкомолекулярные лечебные препараты

В этой группе объединены препараты, действующие на молекулярные мишени внутри раковых клеток. Наиболее распространены лекарственные препараты, блокирующие прохождение сигнала к делению клеток от поверхностных рецепторов к ядру.

 * Ингибиторы проводящих систем (Signal transduction inhibitors). Все нормальные клетки находятся под строгим контролем и не могут делиться без необходимого сигнала. Такой сигнал представляет собой белковую молекулу (фактор роста), специфичную для каждого вида тканей. Фактор роста соединяется с рецептором на поверхности клетки, от которого сигнал проходит по цепочке внутренних белков к ядру, где начинается процесс клеточного деления.

Биохимическим механизмом прохождения сигнала служит перенос фосфатной группы от молекулы АТФ на определенные белки, который осуществляется фосфокиназами. Эти ферменты часто обозначают по аминокислоте, которая будет фосфорилирована, например, тирозинкиназа, аргининкиназа и т.д. Лечебные молекулы блокируют фосфорилирование и обрывают прохождение сигнала, раковая клетка не делится. Примером могут послужить недавно утвержденные препараты Cabometyx (cabozantinib) и Lenvima (lenvatinib), применяемые для лечения рака почки. Однако некоторые препараты этой группы способны убить опухолевую клетку путем включения апоптоза (програмированной самоликвидации клетки).

Несколько отличен по механизму действия разрешенный в этом году препарат venetoclax (Venclexta), тоже низкомолекулярный ингибитор, но не фосфокизазной активности, а белка Bcl-2, который блокирует самоликвидацию опухолевых клеток (апаптоз) и таким путем лекарство спсобствует гибели опухоли, как бы ''разрешая'' процесс апоптоза. Его применяют при особых формах хронического лейкоза, несущего определенные хромосомные изменения (17р делеция).

В настоящее време в США разрешены к употреблению более двух десятков лекарств этого класса, большинство из которых принимается через рот в форме таблеток или капсул. Они рекомендованы для лечения многих форм злокачественных опухолей, но для правильного их использования требуется определение не только тканевого типа рака, но и наличия у данного пациента конкретвого вида мишени, как правило, мутированного белка из цепочки сигналов. Таким образом, лечение этими препаратами, как, впрочем, и другими современными противораковыми средствами, требует персонального молекулярно-генетического подхода. 

Приводим рекомендуемые лекарства для лечения разных типов злокачественных опухолей, разрешенные FDA (Федеральным агенством по контролю за продуктами питания и лекарствами) на май 2016 года. Ориентируйтесь на химическое (дженерик) название, оно общее для всех стран. Фирменные (бренд) названия приведены только для США, но в других странах они могут быть иными.

Рак молочной железы:  HER2 позитивный – Lapatinib Ditosylate (US Brand Name: Tykerb)

                                 HER2 негативный – Everolimus (US Brand Names: Afinitor, Zortress);

Рак почки:  Sunitinib Malate (US Brand Name: Sutent); Sorafenib Tosylate (US Brand Name: Nexavar);  Pazopanib Hydrochloride (US Brand Name: Votrient); Temsirolimus (US Brand Name: Torisel).

Рак поджелудочной железы:   Sunitinib Malate (US Brand Name: Sutent);  Erlotinib Hydrochloride (US Brand Name: Tarceva)

Не-мелкоклеточный рак легкого: Crizotinib (US Brand Name: Xalkori), Ceritinib (US Brand Name: Zykadia); Gefitinib (US Brand Name: Iressa); Erlotinib Hydrochloride (US Brand Name: Tarceva).

Рак печени:   Sorafenib Tosylate (US Brand Name: Nexavar);

Саркомы мягких тканей:   Pazopanib Hydrochloride (US Brand Name: Votrient);

Меланома: Cobimetinib (US Brand Name: Cotellic); Dabrafenib (US Brand Name: Tafinlar); Trametinib (US Brand Name: Mekinist); Vemurafenib (US Brand Name: Zelboraf);

Рак щитовидной железы: Vandetanib (US Brand Name: Caprelsa); Sorafenib Tosylate (US Brand Name: Nexavar);

Острые и хронические лейкозы, как с так называемой Филадельфийской хромосомой, так и без этого нарушения: Bosutinib (US Brand Name: Bosulif); Ibrutinib (US Brand Name: Imbruvica); Imatinib mesylate (US brand name: Gleevec); Dasatinib (US Brand Name: Sprycel)

Множественная миелома       Carfilzomib (US Brand Name: Kyprolis).

Большинство из этих лекарств проходит дополнительные клинические испытания на больных с другими типами опухолей, имеющих схожие внутриклеточные мишени, поэтому не исключено, что приведенные выше рекомендации по их применению будут вскоре расширены.

Биологические субстанции для лечения рака

Этот вид лечения злокачественных опухолей называют собирательным именем Биологическая терапия. Строго говоря, сюда входит и иммунотерапия, но мы выделили в отдельный подраздел использование лимфоцитов больного, подрощенных в лаборатории и/или модифицированных генно-инженерными методами, а также вакцины и генную терапию. С учетом этих исключений, средства биологической терапии можно разделить на следующие виды, к описанию которых и перейдем.

 * Гормональная терапия

В общем значении термина под гормональной терапией (hormone therapy) понимают либо добавление гормона, недостающего в организме, либо ослабление его продукции и/или действия на зависимые от них клтки с помощью определенных процедур или лекарств. В онкологии это, как правило, комплекс воздействий, призванных снизить продукцию естественных гормонов или блокировать их действие на гормонзависимые опухоли. Это, прежде всего, раки молочной железы и предстательной железы.

 * Для рака молочной железы эти средства рекомендованы для двух целей: для предупреждение возникновения рака при высокой генетической предрасположенности и для лечения уже возникшей опухоли. В первом случае употребляются препараты, блокирующие рецепторы женского полового гормона эстрогена, что ведет к подавлению синтеза ДНК и первичной пролиферации (роста) опухолевых клеток. К этим антиэстрогенам относятся два препарата – raloxifene HCl (Evista, Keoxifene) и tamoxifen (Nolvadex). Оба представляют собой синтетические продукты, способные связываться с рецепторами эстрогена на поверхности клеток, но не вызывать их рост, а препятствовать действию натурального гормона. Они принадлежат к так называемым модуляторам рецепторов эстрогена (Selective estrogen receptor modulators, SERMs). Тамоксифен обладает и антинеопластическими свойствами, поэтому его рекомендуют не только для профилактики, но и для лечения опухолей в комбинации с другими препаратами.

Лечебные гормональные препараты, рекомендованные для лечения рака молочной железы, по механизму своего действия делятся на несколько категорий. К одной из них, модуляторам рецепторов эстрогена (SERMs), упомянутой выше, относится и препарат toremifene (Farestone, Fareston), который применяют для лечения метастазирующих форм рака, имеющие рецептор эстрогена (ER+). 

Другой класс препаратов – ингибиторы ароматазы, фермента, необходимого для синтеза эстрогенов (Aromatase inhibitors). Эти лекарства применяют для лечения рака молочной железы у постменопаузных женщин. В практике лечения разных стадий опухолевого процесса – от начальных до метастазирующих, используют три лекарственных препарата: anastrozole (Arimidex), exemestane (Aromasin) и letrozole (Femara). Еще один класс препаратов действует по принципу связывания с рецептором эстрогена и строго блокирует действие натурального гормона – Estrogen receptor downregulators, ERDs. Они сходны с упомянутам выше тамоксифеном; Fulvestrant (Faslodex) имеет те же показания к лечению рака молочной железы, как и тамоксифен.

 * Для лечения рака предстательной железы разработано около десятка лекарственных препаратов, преследующих цель уменьшить стимулирующее влияние мужских половых гормонов (андрогенов) на раковые клетки (androgen deprivation therapy, ADT). Большую часть андрогенов продуцируют яички (testicles), но некоторый синтез идет и в надпочечниках.

Однако даже полное подавление синтеза андрогенов неспособно самостоятельно излечить рак простаты, поэтому все гормональные воздействия проводят в комбинации с другими средствами лечения. Гормональную терапию включают в схему лечения, когда опухоль метастазирует или не поддается другим воздействиям, а также для уменьшения ее размеров перед хирургическим удалениям.

При лечении рака простаты перед гормонотерапией ставятся две задачи:

 * Снизить общий уровень андрогенов в организме;

 * Блокировать стимулирующее действие андрогенов на раковые клетки.

Первая задача решается кардинальным выключением мужских половых желез либо хирургической кастрацией (Orchiectomy), либо воздействием разными классами химических соединений (chemical castration). К лекарственным средствам, рекомендованным для этого метода лечения рака простаты относятся leuprolide (Lupron, Eligard), goserelin (Zoladex) и другие, а также иные по механизму действия лекарства – degarelix (Firmagon) и abiraterone (Zytiga).

К лекарствам, блокирующим рецепторы мужских половых гормонов, относятся flutamide (Niftolide, Eulexin), bicalutamide (Casodex), nilutamide (Nilandron) и enzalutamide (Xtandi); они применяются внутрь в виде таблеток или капсул. Обобщенно их называют антиандрогенами.

Лечение рака простаты, особенно в прогрессирующих случаях, как правило, комплексное. Подробное описание методов лечение вы сможете прочесть на сайте Американского противоракового общества (American Cancer Society). В данном разделе предствалена лишь одна, целенаправленная (таргетная) часть общего лечения, основанная на подавлении стимулирующего действия андрогенов на опухоль.    

 * Моноклональные антитела (MAbs)

Большинство белков имеет несколько участков (их называют эпитопами), на которые вырабатываются антитела, поэтому при иммунизации животного мы имеем смесь антител к разным эпитопам. Но для прицельного лечения рака такая поликлональная сыворотка непригодна, так как может содержать антитела к эпитопам, содержащимся в других (нормальных) клетках. Существует методика получения мышиных антител к индивидуальным эпитопам (автор удостоился Нобелевской премии), однако напрямую для лечения людей их применять нельзя, так как они воспринимаются организмом как чужеродные. Чтобы обойти этот запрет, применяется генно-инженерная методика ''очеловечивания'' (“humanized antibody”), в которых только узнающий участок остается мышиной природы. В таком виде антитела можно использовать как лекарство, нацеленное на определенную мишень. В зависимости от направленности, их подразделяют на несколько видов.

  * MAbs, стимулирующие иммунную атаку. Известно, что при инфекции антитела свазываются с поверхностью бактекии или клетки, зараженной вирусом, и направляют против них атаку иммунных Т-лимфоцитов. То же самое происходит и с раковой клеткой, а введение больному дополнительной порции строго направленных антител стимулирует иммунную атаку. В настоящее время разрешены к использованию несколько моноклональных антител этого класса, включая alemtuzumab и rituximab; последний нацелен на так называеный CD20 антиген и убивает раковую клетку, запуская механизм самоликвидации (апоптоза).

* MAbs, блокирующие внешние сигналы. Это антитела, которые связываются с рецепторами на поверхности клеток, своеобразными контрольно-пропускными пунктами, поэтому их называют Immune checkpoint inhibitors. Есть два исключения. Эти КПП могут быть на поверхности Т-лимфоцитов, снижая их убойную силу, а их блокада антителами усилит иммунную атаку; Yervoy (ipilimumab) рекомендован для лечения метастазирующей меланомы.  Другая мишень – на поверхности клеток кровеносных сосудов. Лекарство Avastin (bevacizumab) связывается с рецептором стимуляции роста кровеносных сосудов (VEGF) и блокирует образование новой сети, питающей растущую опухоль.

 Однако основная масса лекарств этой группы нацелена на рецепторы опухолевых клеток, получающих внешние сигналы к делению – так называемые факторы роста (growth factors). Vectibix (panitumumab) и Erbitux (cetuximab), нацеленные против рецептора эпидермального фактора роста (EGF receptor), с успехом применяется для лечения метастазирующего рака прямой и толстой кишки и опухолей головы и шеи.

Принципиально новые лекарства группы immune checkpoint inhibitors обладают, помимо цитостатического, еще и способностью запускать самоликвидацию клеток, активируя систему апоптоза, то есть, действуют как цитотоксичные препараты. Возможно, их выделят в отдельный класс лекарств – PD-1/PD-L1 inhibitors, в котором PD-1 –  система программированой смерти клеток, своеобразной самоликвидации, а PD-L1 – клеточный рецептор, воспринимающий сигнал (Apoptosis inducers). Они утверждены совсем недавно, в 2016 году: Tecentriq (atezolizumab) – лечение особых форм рака почек и мочевого пузыря (urothelial carcinoma), Keytruda (pembrolizumab) – меланома, рак легких, опухоли головы и шеи, и Opdivo (nivolumab) – классическая лимфома Ходжкина, меланома, рак легких. 

* MAbs-конъюгаты с токсическими или радиоактивными веществами. Их мишень – специфические раковые антигены на поверхности опухолевых клеток, куда антитела доставляют активную субстанцию. Удачных комбинаций получено немного, в основном из-за сопутствующего поражения здоровых тканей. Примером может послужить Zevalin (ibritumomab), конъюгированный с короткоживущими изотопами иттрия-90 или индия-111, разрешенные для лечения не-ходжкинских лимфом, которые несут на себе CD20 антиген. Подобные антитела, конъюгированные с йодом-131 (Bexxar, tositumomab), несколько лет назад сняты с производства. Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine) представляет собой моноклональные антителя против HER-2 антигена, конъюгированные с токсическим веществом DM1. Лекарство применяется для лечения рака молочной железы.

Приводим неполный список моноклональных препаратов, рекомендованных для шести наиболее часто встречаемых типов злокачественных опухолей (по данным NCI 2016 год).

Breast (Female – Male)

Рак молочной железы:  Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine); Prolia, Xgeva (denosumab); Herceptin (trastuzumab); Perjeta (pertuzumab).

Lung (Including Bronchus)

Рак легких (все виды): Avastin (bevacizumab); Cyramza (ramucirumab); Portrazza (necitumumab); Opdivo (nivolumab); Keytruda (pembrolizumab); Cyramza (ramucirumab).

Prostate

Рак простаты: Prolia, Xgeva (denosumab).

Colon and Rectal (Combined)

Рак прямой и толстой кишки: Avastin (bevacizumab); Erbitux (cetuximab); Cyramza (ramucirumab); Herceptin (trastuzumab); Vectibix (panitumumab); Cyramza (ramucirumab);

Melanoma

Меланома: Opdivo (nivolumab); Yervoy (ipilimumab); Keytruda (pembrolizumab).

 Leukemia (All Types)

Острые и хронические лейкозы: Campath (аlemtuzumab); Arzerra (оfatumumab); Blincyto (blinatumomab); Darzalex (daratumumab); Opdivo (nivolumab); Gazyva (obinutuzumab); Arzerra (ofatumumab); Rituxan (rituximab); Zevalin (ibritumomab).

 * Цитокины – стимуляторы иммунной системы

Цитокины представляют собой белковые молекулы, регулирующие иммунный ответ организма, в том числе воспаление и образование новых клеток крови. Эти сигнальные молекулы продуцируются лейкоцитами разных классов (белыми клетками крови) в ответ на появление чужеродных антигенов (напомним, что раковые клетки воспринимаются именно как чужеродные).

Для лечения опухолей используют два типа цитокинов – интерфероны (interferons, INFs) и интерлейкины (interleukins, ILs). Для смягчения общего токсического воздействия химиотерапии применяют ростовые факторы, стимулирующие кроветворение (hematopoietic growth factors). 

Существует несколько видов интерферонов, с разным механизмом действия. В онкологической практике используют один вид интерферона, INF-alfa, который активирует лимфоциты и другие клетки иммунной защиты (натуральные киллеры и дендриты – первый этап формирования иммунного ответа). INF-alfa угнетает рост раковых клеток (общее антипролиферативное действие) и вызывает их гибель. Разрешенное лекарство – Recombinant interferon alfa-2b (Intron A), которое  рекомендовано для лечения меланомы, саркомы Капоши и некоторых агрессивных лимфом (слово ''рекомбинантный'' означает, что его производят генно-иженерными методами).

Интерлейкиы тоже относятся к организаторам иммунного ответа, их насчитывается несколько десятков. В онкологической практике пока используют лишь один вид – IL-2, который стимулирует рост натуральных и иммунных цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышает продукцию антител. Aldesleukin (Proleukin), который также называют interleukin-2 (IL-2), рекомендован для лечения опухолей почек и метастазирующей меланомы. Обычно его применяют в комбинации с другими лекарствами. Препарат тоже рекомбинантный, то есть, это биотехнологический продукт.  

Третьим классом цитокинов, применяемый не только в онкологии, служат ростовые факторы, стимулирующие рост и продукцию клеток иммунной системы. Это сложные белки (гликопротеиды), которые в организме испускаются зрелыми клетками иммунной системы и стимулируют кроветворение из стволовых клеток костного мозга. Для нас интересны два фактора роста – стимулирующие гранулоциты и макрофаги (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) и только гранулоциты (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF). По существу, большой разницы в них нет, так как в конечном счете оба они повышают количество белых кровяных клеток. Биотехнологически изготовленные лекарства чисто белковой природы – filgrastim (Zarxio, Neupogen) и sargramostim (Leukine). Они применяются как вспомогательный метод для предупреждения и лечения падения числа лейкоцитов (нейтропении) при химиотерапии острого миелоидного лейкоза и других видов опухолей, а также после пересадки костного мозга.

Живые клетки, организмы, вакцины

В этом разделе речь пойдет больше о процедурах, чем о лекарствах в привычном нам смысле слова. Под живыми клетками мы будем иметь в виду клетки, извлеченные из организма больного и после необходимой обработки вновь вводимые тому же больному. Организмы – это вирусы, применяемые в онкологии для разных целей, а вакцины – только класса лечебных.

* Адоптивная терапия

Под термином Adoptive cell transfer понимают пока еще экспериментальное лечение, при котором у больного извлекают Т-лимфоциты, которые инфильтрируют опухоль и содержатся в крови, а из той массы выделяют те цитотоксические лимфоциты, которые нацелены на раковые клетки; их подращивают в лабораторных условиях и вводят тому же больному. Во время клинических испытаний адоптивная терапия с успехом проводилась для лечения метастазирующей меланомы.

Сейчас на лабораторной стадии успешно разрабатываются методы генетической модификации Т-лимфоцитов, при которой в них вставляют искусственный рецептор для опознавания поверхностных раковых антигенов.

* Клеточная и генная терапия

Мы объединили эти, казалось бы, разные методы лечения потому, что в США их регуляцией занимается общий центр при FDA. На него возложен контроль лечебных клеточных и генных продуктов, технического оборудования для их применения, а также наблюдение за проведением клинических испытаний.  

Начнем с клеточной терапии, под которой у многих возникнет ассоциация с пересадкой костного мозга. Под этим термином понимали операцию по взятию костного мозга (места кроветворения) либо от самого пациента еще до курса химиотерапии, либо от подходящего донора, а затем его введение раковому больному, у которого имеется недостаточность кроветворной системы. Такая недостаточность развивается вследствие либо вытесненния нормальных клеток злокачественными лейкозными или лимфомными, либо они гибнут как следствие химиотерапии.

Хотя эта процедура еще применяется для лечения некоторых больных, в практику входит более щадящий метод извлечения стволовых клеток (предшественниц кроветворных) из периферической крови – Hematopoietic stem cell (HSC) harvest apheresis. При этой процедуре венозная кровь пропускается через сепараторную систему, выделяющую только (или преиущественно) стволовые клетки, а остальная кровь возвращается пациенту. В зависимости от условий, источником стволовых клеток может быть подходящий донор (чаще это член семьи, allogeneic cells) или сам больной до назначения ему курса химиотерапии (autologous cells). Собранные клетки подращивают и замораживают, а в нужный момент вводят больному.  Сейчас более 90% трансплантаций осуществляют подобным образом.

Под генной терапией понимают введение генетического материала в ДНК опухолевых клеток с целью заменить мутировавший или утраченный ген (или гены), послуживший причиной ракового перерождения. До сих пор ни одного генного продукта не утверждено для широкого использования, хотя исследования и даже клинические испытания проводятся весьма широко.

* Лечебные противораковые вакцины

О профилактических противораковых вакцинах мы рассказываки в предыдущей статье, поэтому здесь речь пойдет о разрешенных к использованию в США лечебных вакцинах.

Лечебные вакцины разрабатываются с целью активировать цитотоксические Т-лимфоциты (киллеры), поэтому они должны быть ориентированы (нацелены) на определенные раковые антигены, которых нет или очень мало в нрмальных клетках. Одновременно желательно, чтобы вырабатывались и специфические антитела, помогающие Т-лимфоцитам, так что обычно в лечебные вакцины включают несколько раковых антигенов.

В настоящее время разрешены для лечение две противораковые вакцины. Одна из них, применяемая с 2010 года, носит фирменное (бренд) названия Provenge (дженерик имя sipuleucel-T). Эта вакцина требует индивидуальной ''подгонки'' для определенного больного, поэтому ее могут применять только в специализированных учреждениях, где есть условия для изготовления вакцины. Используется для лечения метастазирующего рака предстательной железы, устойчивой к гормонотерапии. 

Процедура индивидуального приготовления вакцины состоит в следующем. У больного берут кровь, из которой изолируют определенные иммунные клетки – дендроциты, служащие ''поставщиком'' переработанных антигенов для лимдоцитов (antigen-presenting cell, APC). Эти клетки культивируют в лабораторных условиях в присутствии белка PAP-GM-CSF, в котором РАР – это специфический фермент предстательной железы, мишень Т-лимфоцитов, а GM-CSF – ростовой фактор лейкоцитов крови, о котором упоминалось выше. Этим достигается и стимуляция деления АРС, и целенаправленность на раковые клетки простаты. Активированные АРС клетки вводят данному больному трехкрато с интервалом в 2 недели.

Вторая лечебная вакцина talimogene laherparepvec (T-VEC, Imlygic), разрешенная менее года назад, представляет собой комбинированный вариант онколитической и иммунотерапии. Она сконструирована на основе вируса гепреса и применяется для лечения метастазирующей меланомы, которую невозможно убрать хирургической путем. Вирус вводят в район основной опухоли, где он лизирует (убивает) меланомные клетки, но при этом происходит массивное выделение в кровь раковых антигенов, которые стимулируют иммунную атаку на метастазы.

Описанные выше вакцины представляют собой целенаправленные (таргетные) средства лечения, но возможна и неспецифическая стимуляция иммунной системы. Помимо описанных выше цитокинов, к ним относится и бацилла Кальметта – Герена, известная как вакцина БЦЖ (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), живая, но ослабленная туберкулезная бактерия. Ее используют для лечения ранних стадий рака мочевого пузыря, вводя непосредственно в район опухоли. При клинических испытаниях она показала высокий лечебный эффект, но нередко вакцину приходится вводить неоднократно. Такой метод лечения разрешен FDA и широко практикуется во многих госпиталях. 

* Онколитические вирусы

Лечение опухолей вирусами имеет почти вековую историю, и за это время накоплен огромный экспериментальный материал. Идея основана на том, что многие вирусы убивают зараженную клетку и следовало только найти те из них, которые убивали бы раковые клетки, не повреждая нормальных. Действительно, было показано, что некоторые из них, в частности реовирусы (reovirus, в основном, поражающие кишечный тракт животных), вирус болезни Нью-Кастла (Newcastle disease, поражает диких и домашних птиц, от которых переходит к человеку), вирус детской болезни свинки (mumps virus, вирус эпидемического паротита) имеют некоторое предрасположение к поражению раковых клеток (naturally oncolytic).

Но гораздо более перспективным будет модификация других вирусов (аденовирусы, вакцины против оспы) с целью ограничения их размножение преимущественно в опухолях. В некоторых странах уже проводится лечение онколитическими вирусами, в частности, модифицированным аденовирусом H101в Китае, в Германии для лечения опухолей головного мозга. Успешно проведены в Канаде клинические испытания вируса JX-594, модифицированного штамма противооспенной вакцины. Несмотря на широко ведущиеся экспериментальные разработки и обнадеживающие клинические испытания, в США массовая онколитическая терапия еще не разрешена. 

Побочное действие таргетной терапии

Хотя считается, что таргетная терапия менее токсична, чем традиционная химиотерапия, целенаправленные лекарства всё же обладают значительным побочным действием. Это и понятно, ведь многие из них направлены против жизненно важных структур, преимущественно содержащихся в опухолевых клетках, но присутствующих и в нормальных. Поэтому избежать побочного действия противоопухолевых лекарств практически невозможно.

При таргетной терапии наиболее часто страдают желудочно-кишечный тракт и печень, где могут развиться воспалительные процессы вплоть до выраженного гепатита. Нарушается структура кожи (сыпь, сухость, депигментация) и ногтей. Встречаются нарушения свертываемости крови и заживления ран, повышение кровяного давления. Но их проявление зависит от механизма действия лекарства, так что вариантов побочного действия в реальной практике много больше.

Для ослабления побочного действия противоракового лечения используют большое число лекарственных препаратов и альтернативных средств. В последние месяцы FDA разрешило использовать для подавления тошноты и рвоты два новых лекарства - Sustol (granisetron) и Syndros (dronabinol oral solution).

Чтобы не кончать этот раздел на грустной ноте, упомянем интересные наблюдения о том, что некоторые побочные проявления знаменуют собой более благоприятный исход лечения. Так, при лечении опухолей ингибиторами прохождения сигналов лекарствами erlotinib (Tarceva) или gefitinib (Iressa), нацеленных на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), возникают множественные кожные поражения типа воспаленных угрей (акне) и других дерматозов, но при этом конечный эффект лечения опухолей (раки легких и поджелудочной железы) были лучше, чем у тех больных, у которых это побочное действие не наблюдалось. То же отмечено и у больных, которых лечили ингибиторами ангиогенеза (bevacizumab): повышение кровяного давления предсказывало более благоприятный исход. Иными словами, побочные проявления указывают на то, что лекарстава действуют. Но общее ли это правило или лишь исключение, еще предстоит уточнить.

Персонализированная терапия злокачественных опухолей

Выше мы представили довольно большой перечень лекарств так называемого таргетного (целенаправленного) действия. Естественно, каждое из них имеет свою мишень, действуя строго против него. Они (мишени) представляют собой вполне конкретные субстанции – белки, ДНК или РНК, метаболические и биохимические особенности раковых клеток. Таких мишеней (их зовут маркерами или биомаркерами) много, одних мутировавших генов, так или иначе связанных с раком, более трех сотен, и далеко не против всех найдены прицельно действующие лекарства. Но всё же, имеющийся объем знаний, технологий выявления раковых биомаркеров и набор целенаправленных лекарств позволяет перейти от общего лечения к персонализированной терапии.

Эта новая стратегия основана на представлении о том, что каждая опухоль индивидуальна, в ней могут соседствовать разные биомаркеры, и даже один тип рака (например, рак молочной железы) может иметь разный их набор. Более того, одинаковые биомаркеры могут присутствовать в совершенно разных типах рака. Например, некоторые аденокарциномы желудка имеют маркер, сходный с таковым рака молочной железы (HER2+), поэтому препарат моноклональных антител Herceptin (trastuzumab) применяют для лечения обоих типов опухолей. Основываясь на этом, персонализированное лечение назначается не по стандартному протоколу для определенного тканевого типа и стадии развития рака (например, простаты или легких), а по тем биомаркерам, которые имеются в опухоли конкретного больного.

Практически выработка персонализированного протокола лечения проходит два этапа.

1. Установление раковых биомаркеров у данного больного (Molecular profiling). Это осущетвляется в специализированных лабораториях, связанных с крупными лечебными центрами (например, Amsalem Medical в Израиле или MD Anderson Cancer Center в США).

2. Подбор лекарств на основе данных о наличии определенных биомаркеров. При этом оцениваются по крайней мере три показателя:

 * Прогностическая значимость выявленных биомаркеров: как поведет себя опухоль в дальнейшем, будет ли она прогрессировать и метастазировать и т.д.

 * Оценка маркеров как показателей чувствительности или резистентности к имеющимся лекарствам;

 * Оценка возможного побочного действия.

При таком скурпулезном подборе удается достичь максимальной на сегодняшний день эффективности лечения. Так что персонализированное лечение это не только изготовление индивидуальных вакцин, о которых упоминалось выше, а новая стратегия терапии в онкологии, основанная на конкретных молекулярных показателях опухолей у данного больного.

От автора

Планируя эту статью, автор стремился совместить общепознавательные сведения с конкретными, пожалуй, скорее информационными сведениями относительно современных методов лечения злокачественных опухолей, разрешенных в США. При этом были использованы материалы только официальных сайтов правительственных институтов и научных американских обществ. В статье использованы материалы Национального ракового института (National Cancer Institute, NCI), Федеральной администрации по контролю за продуктами и лекарствами (Food and Drug Administration, FDA), Американского противоракового общества (American Cancer Society, ACS), Американского общества клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology, ASCO) и крупных противораковых центров, например, MD Anderson Cancer Center.  

Более подробно об имеющихся в употреблении лекарствах вы можете узнать на сайте NCI

''A to Z List of Cancer Drugs'', а полный перечень синонимов лекарств и препаратов, используемых и в других странах – в разделе ''NCI Drug Dictionary''.  

Такое смешение, возможно, привело к некоторой сухости представленного материала, но другой возможности совместить интересные для каждого сведения о противораковом лечении с информацией о его конкретном воплощении в форме лекарств и специфических процедур, автор не нашел. Единственным утешением автору служит пожелание, чтобы вторая, информационная составляющая не понадобилась бы как можно большему числу читателей.

Стоит напомнить, что продолжаются клинические испытания уже разрешенных лекарств для лечения других типов и форм рака по принципу совпадения в них мишеней. С перечнем проводимых клинических испытаний как новых, так и существующих лекарств, можно ознакомиться на приведенном выше сайте Национального ракового института (NCI) в разделе ''Clinical Trials Information for Patients and Caregivers''.

И еще автора вдохновляло чувство приближающейся полной победы над раком. Ведь как ни суди, а опухоли – это генетические заболевания, вызванные не только и не столько наследственными, сколько приобретенными нарушениями генома (мутациями). Пока мы боремся только с последствиями этих нарушений, стараясь лекарствами блокировать проявления этих мутаций в самом широком диапазоне – от прерывания цепочки болезнетворных внутриклеточных сигналов до стимуляции иммунной атаки на опухоль. Цель завтрашнего дня – нейтрализовать сами мутации или исправить их. В этом направлении видятся по крайней мере два перспективных молекулярно-генетических направления.

Одно из них – это новая технология ''выключения'' мутировавших генов, названная сайленсингом (silence – молчание), что достигается посредством РНК-интерференции. Известно, что процесс регуляции генов имеет эпигенетическую природу, в котором принимают участие и ядерные белки (гистоны), и низкомолекулярные РНК, причем последние строго специфичны к определенным генам. Вводя в клетку эти интерферирующие РНК, удается блокировать синтез белков, связанных с раковым ростом.

Еще более кардинальной представляется технология молекулярного редактирования генома, названная Crispr-Cas9, где CRISPR – аббревиатура коротких нуклеотидных повторов в ДНК бактерий, а Cas – система белков, разрушающая чужеродные элементы (вирусы, бактерифаги). По существу, эволюционно это первая система защиты бактерий от чужеродного вторжения. ''Узнающим элементом'' Crispr-Cas9 системы служат короткие РНК, способные отыскать нужный ген (их легко синтезировать), после чего Cas9 разрезает обе нити ДНК и удаляет мутировавший участок, заменяя его новой, неповрежденной вставкой. Уже проведены и опубликованы успешные опыты с генным редактированием опухолей на мышах.

Возможно, в недалеком будущем технологии исправления генетических повреждений, ведущих к раку, станут настолько эффективными, что отпадет необходимость в применении всех противоопухолевых лекарств. Но пока будем пользоваться тем, что уже разработано, уповая на высокие возможности современной медицины. И пожелаем друг другу, чтобы сугубо информационая часть этой статьи нам бы не понадобилась.