Все мы знаем, как трудно порой бывает сделать выбор. А уж если в правильности своего выбора нужно убедить других, это и вообще «а каторжнэ арбайт», как говорила моя бабушка, приступая к чистке картошки. Тем не менее, даже крохотная бактерия – да что там бактерия?! – даже ничтожных размеров бактериофаг, то есть вирус, который враг бактерии, - и тот порой стоит перед такой же задачей. 

Как только такой бактериофаг проникает в бактерию, перед ним открываются две манящие возможности. Первая: внедрить свою ДНК в ДНК бактерии, перехватить тем самым руководство ее механизмами построения нужных ему белков и с их помощью начать строить себе подобные фаги-детеныши прямо в теле бактерии. Разумеется, бактерия от этого вскоре гибнет, зато фагу будет хорошо: вместо него одного на свет появится множество ему подобных, а ведь размножение - это главная задача любого организма, что фага, что фиги. Так вот, выбор фага на немедленное размножение по-научному называется «литическим», от слова «лизис», что означает разрушение, которое при этом постигает несчастную бактерию.

Но есть у фага и другой возможный путь существования внутри бактерии – не «литический», а  т.н. «лизогенный». Идя этим путем, он тоже встраивает свои гены в ДНК бактерии, но не перехватывает ее механизмы, а спокойно дремлет себе там в ожидании нужного момента. О том, что этот путь существует, говорят многочисленные исследования, обнаружившие явные следы таких бактериофаговых генов в ДНК различных бактерий. Но зачем он нужен фагу, этот «второй путь»? А вот представьте себе, что в каком-то сообществе бактерий очень многие уже заражены фагами и находятся на пути к лизису. Если каждый следующий приходящий на поле боя фаг будет следовать литическому пути, скоро не останется бактерий для размножения этих фагов. Им явно необходимо умерить прыть, и вот в такой ситуации фагу выгодней до поры до времени оставаться в дремлющем, лизогенном состоянии. Но вот беда: фаги ведь лишены разума и потому понять свою выгоду, а уж тем более сообщить другим фагам, что им всем стоит временно «подремать», вроде бы никак не могут. А ведь им нужно это делать всем вместе и в массовом масштабе, иначе пользы не жди. Как быть?

Вроде бы – никак, а тем не менее такой переход от одного вида поведения к другому наблюдается у фагов непрестанно и повсеместно. И понятно, что ученые, увидев здесь поразительную научную загадку, давно уже пытались ее разгадать. На одних только фагах кишечной палочки таких исследований было предпринято без преувеличения сотни. Но только в начале нынешнего года группа израильских ученых (Эрез и др.) из института Вейцмана, что в Реховоте, сообщила в журнале Nature, что разгадка, наконец, найдена – троекратное «Ура!» - и оказалась невероятно любопытной, не менее, чем была загадка. Выяснилось, что эволюция «таки да» позаботилась об этих крошках. Оказывается, она наделила эти свои неразумные создания весьма изощренным механизмом взаимной коммуникации, и именно это позволяет им принимать совместные групповые решения и благодаря этому выбирать оптимальные выживательные стратегии. Механизм этот называется «кворум сенсинг» (КС), или «ощущение полномочного большинства», и уже давно известен у бактерий и некоторых других организмов. Но о его существовании на уровне вирусов до сих пор не догадывался – да даже и думать не смел - никто. А теперь, благодаря Эзеру и другим из группы профессора Ротема,  об  этом  узнали все заинтересованные, так сказать, лица, и мы с вами тоже сейчас узнаем.

Странным может показаться на первый взгляд такое выспреннее название  - «полномочное большинство» - для поведения неразумных бактерий, но оказывается,  что эволюция и их наделила таким ощущением. В определенных условиях бактерия производит и испускает наружу некое вещество, которое, будучи подхвачено другой такой же бактерией, заставляет ее тоже производить и испускать такое вещество, как бы «индуцирует» его производство. (Поэтому вещество это часто называют «индусер»). Когда сотоварок, т.е. родственных бактерий, по соседству мало, вероятность, что  кто-то из них подхватит такой индусер, понятно, мала, и потому его концентрация в среде, естественно, ничтожна. Но когда концентрация одинаковых бактерий в данном месте превышает некий предел (когда собирается  «кворум»), индусер подхватывается соседями достаточно энергично, и тогда возникает положительная обратная связь: больше подхватывается – больше производится – еще больше подхватывается и так далее. В конце концов, это приводит к тому, что практически все бактерии (или, во всяком случае, их «кворум») начинают вырабатывать это вещество, так сказать, «в унисон», поют, что называется, хором. И в некоторых ситуациях это оказывается для них чрезвычайно выгодно.

К примеру, есть такая морская бактерия Aliivibrio fischeri. Она может плавать в гордом одиночестве в океанских водах, составляя часть планктона, а может сожительствовать во взаимовыгодном симбиозе со спрутом, на его щупальце. Бактерия эта способна к биолюминсценции, т.е. она светится за счет производства светящегося белка люцифераза. Но когда она одна или сотоварок у нее поблизости нет, ей расходовать свою энергию на производство люциферазы невыгодно: свечение одной бактерии все равно будет такое слабое, что никто его не увидит и не испугается. Бактерия чует, что кворума нет, и не светится. А вот на щупальце спрута, на его, так сказать, хлебах, ей жить так вольготно, что она там бурно размножается. И когда таких бактерий на щупальце становится много и они это чуют, то есть, когда возникает «кворум сенсинг», все бактерии начинают производить эту самую люциферазу «в унисон», начинают высвечиваться все разом, и тогда это место на щупальце светится ярко и далеко. (Оно так и называется «фотофор», или светопроизводящий орган). И спрут, заимев такой фотофор, получает обратную пользу от того, что кормит этих малышек.

Как видите, суть КС в том, что это чувство помогает бактериям не расходовать энергию даром, а концентрировать ее в нужное время в нужном месте, достигая, благодаря этому, жизненно нужных результатов. Другим ярким примером полезности КС является поведение бактерии Pseudomonas aeruginosa. Эта бактерия способна до поры до времени жить и расти внутри зараженного ею организма, не причиняя ему никаких неприятностей. И организм, доверяя своей иммунной системе, не обращает на эту бактерию никакого внимания. Но эта беспечность ему дорого обходится. Со временем численность беспрепятственно размножающихся Псевдомонасов достигает кворума, они начинают действовать в унисон, и в силу этого их колония стремительно разрастается до такой степени, что образуют сплошной слой, т.н. биопленку, которая способна подавлять («инактивировать») иммунную систему хозяина и вызвать у него серьезное заболевание.

В случаях, подобных Aliivibrio fischeri, ученые говорят об «индуцировании коллективной биолюминсценции»; в случае Pseudomonas aeruginosa речь идет об «индуцировании коллективной вирулентности», то бишь, заразительности. Но точно таким же образом: ощущая число родственников вокруг и индуцируя в них (при наличии кворума) работу одних и тех же генов - бактерии могут усиливать свою коллективную резистентность к антибиотикам или отражать атаку бактериофагов. Вот давайте к нашим бактериофагам и вернемся.

Как я уже сказал, явление КС известно давно, уже с 1960х гг., когда оно было открыто Гастингсом и Нильсон. Дальнейшее изучение показало, что в этом явлении участвуют два фактора: молекула индусера, производимая одной бактерией, и рецептор (приемник) на поверхности какой-нибудь другой бактерии того же вида. Когда индусер садится на такой рецептор, в теле этой второй бактерии включаются те гены, которые производят такой же индусер, а он включает третью бактерию и так, в конце концов, появляется та положительная обратная связь (всё ускоряющийся рост числа индуцированых бактерий, что приводит к возникновению кворума, в котором одинаковые гены множества родственных бактерий начинают работать синхронно (например, одновременно создавать люциферазу или анти-антибиотик). По типу своих индусеров бактерии разделяются на два больших класса: в одном индусеры - это молекулы особого вида т.н. «серины», в другом – небольшие белковые молекулы, т.н. олигопептиды (до десяти звеньев в длину). Реховотские ученые изучали бактерии Bacillus subtilis, относящиеся к второму виду. Они ставили перед собой скромную задачу: выяснить, способна ли эта бактерия, если ее заразить сразу несколькими видами фагов, сообщить об этом своим родственницам, послав им какую-то специфическую сигнальную молекулу. И они действительно нашли такую молекулу – но к их великому удивлению оказалось, что послала ее не зараженная бактерия, а один из заразивших ее фагов, т.н. phi3T!  Более того, оказалось, что эта молекула не просто «сообщила» другой бактерии о вторжении фага – она к тому же защитила ее от него, переведя фаг phi3T в лизогенное состояние! И этот фаг во второй бактерии тоже послал аналогичный индусер, так что постепенно число бактерий с лизогенными фагами стало возрастать.

Тщательно изучив весь этот процесс, ученые постепенно выявили все его детали. Они нашли, что, попав в бактерию, фаг phi3T первым долгом включает некий бактериальный ген, по команде которого начинает производиться белок AimP, состоящий из 43 звеньев. Что интересно – несмотря на свои большие размеры этот белок оказался очень близок по составу и строению к тем маленьким «олигопептидам», которые характерны для появления КС у данной бактерии, только много больше, чем они. Но дальше выяснилось, что на второй стадии процесса этот AimP подвергается укорачиванию до белка, состоящего всего из 6 звеньев (авторы назвали его «арбитриум»), и эта коротышка начинает вести себя как настоящий индусер, но не столько для бактерии, сколько для фага: придя в другую бактерию, он не только стимулировал в ней производство новых таких артибриумов, но и побуждал к работе какие-то фаговые гены, белки которых уменьшали вероятность лизиса зараженной бактерии и, напротив, увеличивали вероятность перехода этого фага в состояние лизогенной «дремоты». Воистину не просто «индусер», а настоящий «арбитр», решающий, по какому пути пойдет фаг. И это решение реализовалось при том же условии, что и у бактерий, то есть лишь по достижении соответствующей (высокой) концентрации фагов в данном бактериальном сообществе, проще говоря – по достижении фагами «кворума». Пока зараженных бактерий было мало, концентрация арбитриума тоже была мала, и преобладал лизис; когда же в сообществе фагов возникало «чувство кворума», это химически выражалось в резком повышении концентрации арбитриума и, соответственно, в быстром переходе фагов к лизогении, словно бы арбитриум кричал им: «Все, братцы! Кончай лизировать, нас тут уже и так вдосталь, эдак мы скоро спилим сук, на котором сидим, бактерий на  всех недостанет, поворачивай все на лизогению!» И чем фагов больше, тем громче, тем убедительней эта команда арбитриума, и тем покорней они ей подчинятся.

Продолжая эти исследования, реховотские ученые обнаружили, что такая коммуникация между фагами, способствующая выбору наилучшего в данных условиях пути выживания и размножения, имеется не только у phi3T, а еще у доброй сотни исследованных ими фагов. При этом арбитриумы (и их гены) у каждого вида фагов свои, а способ передачи жизненно важной информации с его помощью – один и тот же. Существование такой коммуникации уже на фаговом уровне эволюции оказалась буквально потрясением для специалистов. В самом деле, вдумаемся: как бы ни были различны эти арбитриумы, их рецепторы и контролируемые ими гены у разных фагов, сама способность взаимной коммуникации позволяет вирусам координировать активность генов и тем самым поведение всего своего отряда вцелом. Это сближает поведение группы вирусов с поведением многоклеточного организма! Ведь благодаря этому механизму многие процессы, которые малопродуктивны в случае отдельного вируса, становятся полезными для группы велом, происходя одновременно и однонаправленно в большой колонии особей (подобно согласованной работе разных клеток в многоклеточном организме). Более того, как подметил один из комментаторов нового открытия, кроме генов арбитриума у фагов и прочих вирусов имеются десятки, а то и сотни генов еще не известного науке назначения, и это позволяет думать, что вирусы способны общаться друг с другом не только по вопросу «лизис или лизогения», но и по многим другим жизненно важным для них вопросам».

«Чувство кворума», таким образом, выдвигается на роль одного из фундаментальных механизмов эволюции уже на самом простейшем ее, вирусном уровне. 

Рафаил Нудельман

"Окна", 15.6.2017