Рабинович Павел. проф. MD, PhD, Израиль
Менжерицкая Галина, PhD, Израиль
Сабо Эдмонд, проф., MD, Израиль
Аксельрод Елизавета, Израиль
Рабинович Александр, MD, Израиль
Гершман Димент, Израиль

Бурный прогресс теоретической и практической медицины в течение последнего столетия вызвал значительное увеличение средней продолжительности жизни. Однако, качество жизни у пожилых людей осталось прежним, что не соответствует требованиям современного человеческого сообщества. 
Старение и смерть были необходимы для смены поколений всех видов животных. Без неё была бы невозможна эволюция всего живого. Биологическая эволюция человеческой популяции закончилась и её сменила социальная. Поэтому, для человека смерть от старости потеряла биологический смысл, и настала пора приступить к созданию методов борьбы с процессом старения. 
Различие продолжительности жизни у разных видов животных и сходство признаков старения у каждого из них свидетельствуют о том, что процесс старения запрограммирован генетически (1, 2, 3, 8, 9, 10). Генеральная задача борьбы со старением состоит в определении механизма реализации этой программы. 
В настоящее время существуют два принципиально разных взгляда на механизм процесса старения. 
Согласно первому, старение организма связано с первичнным старением индивидуальных клеток в результате накопления ошибок в структуре ДНК. Это направление не получило убедительного подтверждения и не привело к созданию эффективных методов борьбы со старением. 
Согласно второму, стареет весь организм как единая биологическая система. Первым кандидатом на роль реализации генетической программы старения представляется эндокринная система, регулирующая функции всего человеческого тела выделением соответствующих гормонов (1, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18). Однако, омолаживающий эффект введением гормонов и их комбинаций получить не удалось (19, 20, 21, 22, 23, 24, 25). 
Вторым кандидатом для реализации системной программы старения представляется соединительная ткань, которая играет роль среды обитания всех клеток организма (26, 27, 28, 29). Известно, что примитивные организмы, не имеющие соединительной ткани, потенциально бессмертны (30, 31, 32, 33). У высших животных и человека в процессе эволюции сформировалась внутренняя среда обитания клеток – соединительная ткань. Все питательные вещества, гормоны и другие химические регуляторы функций тела у них достигают клеток из крови с током тканевой жидкости, циркулирующей в соединительной ткани. Эта жидкость при обратном движении от клеток к крови удаляет продукты, образовавшиеся в процессе обмена веществ. Следовательно, жизнедеятельность всех клеток зависит от проницаемости соединительной ткани. Её проницаемость регулируется коллоидным состоянием внеклеточных белков коллагена, эластина и углеводсодержащих биополимеров. Ведущую роль играет коллаген. С возрастом коллаген, как любой коллоид, накапливается, плотнеет и теряет способность удерживать воду. Одновременно подобные изменения происходят и в других веществах, входящих в состав соединительной ткани. 
Этот физико-химический процесс должен программироваться генетически строением белков и является хорошим претендентом на путь реализации программы старения. Увеличение плотности коллагена и других внеклеточных компонентов соединительной ткани уменьшает её проницаемость. В результате затрудняется циркуляция тканевой жидкости, нарушаются питание и очищение клеток, а также химическая регуляция их жизнедеятельности. Эти нарушения ведут к прогрессирующему ограничению функциональных возможностей организма как системы, что и составляет сущность процесса старения. Коллагеновая теория старения была предложена А.А. Богомольцом и F. Verzar (1958). Она была подтверждена многочисленными исследователями (39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51). 
Коллагеновая теория дала нам основание предложить для омоложения метод, возвращающий соединительной ткани свойства присущие молодому организму. 
Предложенное вещество, коллагенолитический агент (КЛА) является основным компонентом предлагаемой омолаживающей смеси. 
Исследование проведено на 29 беспородных белых крысах в лабораториях Иерусалимского Университета, колледжа "Махон Лев" и в специализированной гистохимической, иммунохимической и гистологической лаборатории Warren Alpert Medical School of Brown University; The Molecular Pathology Core, Aldrich Building, Rhode Island Hospital, U.S.A. КЛА вводили в хвостовую вену крыс 2 раза в неделю. О распаде коллагена судили по выделению с мочой специфичного для него гидроксипролина, о остоянии коллагенового баланса и содержании эластина гистохимически в биоптатах кожи и о влиянии эксперимента на основной обмен – по поглощению животными кислорода. Введение КЛА вызывает: 
1. Повышенный распад коллагена (увеличивает выделения с мочой гидроксипролина в 1.5 раза; р<0.01), 
2. Увеличение гидрофильности и проницаемости коллагена с одновременным нарастанием его гидрофильности в 1.5 раза (р<0.0005) как результат образование молодого коллагена, 
3. Формирование нового эластина (увеличение количества в 1.6 раза; р<0.0001), 
4. Увеличение потребления кислорода крысами (в 1.4 раза; р<0.05) 
Эти данные свидетельствуют об омолаживающем действии разрушения коллагена, основного внеклеточного белка соединительной ткани и, следовательно, о правильности основной гипотезы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, экспериментальное исследование показало, что внутривенное введение агента расщепляющего коллаген способно вызвать: распад коллагена, образование нового коллагена с повышенной гидрофильностью и проницаемостью, восстановление эластических структур, а также способно увеличить потребление животным кислорода. Таким образом, получены первые доказательства омолаживающего действия деструкции основного внеклеточного белка соединительной ткани, коллагена.

Reference
1. Kanungo MS. Biochemistry of Aging. Academic Press. London, New York, Toronto, Sydney, San Francisco, 1980 , Moscow. 1982. 289 pages.
2. Martin GM. Genetic Modification of Senescent Phenotypes in Homo sapiens. Review. Cell, 2005, 120: 523-532. 
3. Zglinicki T von. Research on aging in Germany. Experimental Gerontology, 2000, 35: 259-270.
4. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontology, 1956, 11: 298-300.
5. Hartman P, Ponder R, Lo HH et al. Mitochondrial oxidative stress can lead to nuclear hypermutability. Mech. Ageing Dev., 2004, 125: 417-420.
6. Hayflick L. The illusion of cell immortality. British Journal of Cancer, 2000, 83: 841-846.
7. Goyns MH, Lavery WL. Telomerase and mammalian aging: a critical appraisal. Mechanisms of ageing and development, 2000, 114: 69-77.
8. Fulop TJr. Biogerontological research in Canada. Experimental Gerontology, 2000, 35: 271-289. 
9. Johnson TE. Increased life-span of age-1 mutants in Caenorhabditis elegants and lower Gomperts rate of aging. Science, 1990, 249: 908-912.
10. Tsuji T, Miyazaky M, Sakaguchi M, Namba M. In vitro aging research in Japan. Experimental Gerontology, 2000, 35: 291-298. 
11. Herrmann J, Heinen E, Kroll HJ at all. Thyroid function and thyroid hormone metabolism in elderly people. Low T3-syndrome in old age? Klin Wochenschr, 1981, 59: 315-323.
12. Coevorden van A, Laurent E, Decoster C et all. Decreased basal and stimulated thyrotropin secretion in healthy elderly man. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 69: 177-185
13. Sandyk R. Possible role of pineal melatonin in the mechanisms of aging. Int J Neurosci, 1990, 52: 85-92.
14. Aronson M. Hypothesis: involution of the thymus with aging – programmed and beneficial. Thimus, 1991, 18: 7-13.
15. Vermeulen A, Kaufman JM. Ageing 0f the hypothalamo-pituitary-testicular axis in men. Horm Res 1995, 43: 25-28.
16. Bodey B, Bodey B Jr, Siegel SE, Kaiser HE. Involution of the mammalian thymus, one of the leading regulators of aging. In Vivo, 1997, 11: 1421-1440.
17. Goncharova ND, Lapin BA. Changes of hormonal function of the adrenal and gonadal glands in baboons of different age groups. J Med Primatol, 2000, 29: 26-35. 
18. Karasek M, Reiter RJ. Melatonin and aging. Neuroendocrinol Lett, 2002, 23 Suppl: 14-16. 
19. Kim YC. Testosterone supplementation in the aging male. Int J Impot Res, 1999,11: 343-352. 
20. Villereal DT, Morley JK. Trophic factors in aging. Should older people receive hormonal replacement therapy? Drugs Aging, 1994, 4: 492-509. 
21. Kim YC. Testosterone supplementation in the aging male. Int J Impot Res, 1999,11: 343-352. 
22. Holloszy JO. The Biology of Aging. Mayo Clinic Proceedings, 2000, 75 (suppl): S3-S9.
23. Morley JE. Testosterone Replacement and the Physiologic Aspects of Aging in Men. Mayo Clinic Proceedings, 2000, 75 (suppl): S83-S87.
24. Oikarinen A. Systemic estrogens no conclusive beneficial effect on human skin connective tissue. Acta Obstet Gynecol Scand, 2000, 79: 250-254.
25. Tenover JL. Experience With Testosterone Replacement in the Elderde. Mayo Clinic Proceedings, 2000, (75 suppl): S77-S79. 
26. White A, Handler PH, Smith EL, Hill RL, Lehman IR. Principles of biochemistry, 1978, McGRAW-HILL BOOK COMPANY, V 3, chapt. 38.
27. Stryer L. Biochemistry. V 3, chapt 9. Second Edition. 1981 WH Freeman and Company San Francisco. 
28. Guiton AC. Textbook of Medical Physiology.1991, Eight Edition, Unit V, chapt. 25: 274. 
29. Swartz M. Bio-com, October 26, 2005.
30. Weismann A. In Essays Upon Heredity and Kindred Biological Problems, eds.Poulton E.B., Schonland S, and Shipley A.E. (Clarendon, Oxford), V. 1: 1-66.
31. Martinez DE. Mortality patterns suggest lack of senescence in hydra. Exp Gerontol. 1998, 33:217-225.
32. Yoshida K, Fujisama T, Hwang JS, et al. Degeneration after sexual differentiation in hydra and its relevance to the evolution of aging. Gene (Epub ahead of print), 2006, Aug 25.
33. Heber-Katz E, Leferovich J, Bedelbaeva K, Gourevitch D, Clark L. Conjecture: Can continuous regeneration lead to immortality? Studies in the MRL mouse. Rejuvenation Res. 2006, Spring; 9 (1): 3-9. 
34. Pachura-Buchet S.Blaise C, Vasseur P. Toxicity of nonylphenol on the cnidarian Hydra attenuate and environmental risk assessment. Environ Toxicol. 2006,21: 388-94.
35. Arkhipchuk VV, Blaise C, Malinovskaya MV. Use of hydra for chronic toxicity assessment of waters intended for human consumption. Inviron Pollut, 2006, 142: 200-211. Epub 2005 Dec 1.
36. Verzar F. Sci Amer, 1963, 208: 104-114.
37. Verzar F. Int Rev Connect Tissue Res, 1964, 2: 243.
38. Verzar F. Experientia, 1955, 11: 230.
39. Verzar F. Acta Anat, 1958, 33: 215-229.
40. Verzar F, Spichtin H. Gerontologia, 1960, 4: 112-119. 
41. Everitt AV, Delbridge L. Expl Gerontol. 1972, 7:45-51.
42. Hamlin CR, Kohn RR. Expl Gerontology, 1972, 7: 377-379. 
43. Viidik A. Connective tissues – possible implications of temporal changes for the aging process. Mech Ageing Dev, 1979, 9: 267-285.
44. Shikata H, Hiramatsu M, Masumizu T, et al. Age related changes in the content of non-reducible crosslink in rat mandibular bone. Arch Oral Biol, 1985, 30: 451-453.
45. de Campos VB, de Carvalho HF. Aggregational state and molecular order of tendons as a function of age. Matrix, 1990, 10: 48-57.
46. Reiser KM. Influence of age and long term dietary restriction on enzymatically mediated crosslinks and nonenzymatic glycation of collagen in mice. J Gerontol, 1994, 49: B71-B79.
47. Bellmunt MJ, Portero M, Pamplona R, et al. Evidence for Maillard reaction in rat lung collagen and its relationship with solubility and age. Biochim Biophys Acta. 1995, 1272: 53-60 
48. Zioupos P, Currey JD, Hammer AJ. The role of collagen in the declining mechanical properties of aging human cortical bone. J Biomed Mater Res, 1999, 45: 108-116.
49. Jiang ST, Liao KK, Liao MC, Tang MJ. Age effect of type I collagen on morphogenesis of Mardin-Darby canine kidney cells. Kidney Int, 2000, 57: 1539-1548.
50. Li X, Agrawal CM, Wang X. Age dependence of in situ termostability of collagen in human bone. Calcif Tissue Int, 2003, 72: 513-518.
51. Uspenskaia O, Liebetrau M, Herms J, et al. Aging is associated with increased collagen type IV accumulation in the basal lamina of human cerebral microvessels. BMC Neuroscience, 2004, 5: 37-43.
52. Reed MJ, Corsa AC, Kudravi SA, et al. A deficit collagenase activity contributes to impaired migration of aged microvascular endothelial cells. J Cell Biochem, 2000, 77: 116-126.
53. Asif M, Egan J, Vasan S, et al. An advanced glycation endproduct cross-link breaker can reverse age-related increases in myocardial stiffness. Proc Natl Acad Sci USA. 2000, 97: 2809-2813.
54. Vaitkevicius P, Lane M, Spurgeon H, et al. A cross-link breaker has sustained effects on arterial and ventricular properties in older rhesus monkeys. Proc Natl Acad Sci USA. 2001, 98: 1171-1175.
55. Surras MP Jr, Yan L, Leontovich A, Zhang JS. Structure, expression, and developmental function of early divergent forms of metalloproteinases in hydra. Cell Res, 2002, 12: 163-176. 

Получено от авторов 11 сентября 2008г.