Пролог: Обращение к коллегам

1. Краткий взгляд на эволюцию генома

2. О новные  механизмы эпигенетики

3. Как закрепляется эпигенетическая память

4. Эпигенетика  поведения: “Мать остается с нами навсегда“

5. Внешние воздействия отпечатываются в геноме

6. “Эпигенетическая память” на физиологические реакции

7. Главные проблемы нейробиологии – память, мышление, интеллект

8. Природа памяти и мышления

9. Молекулярные механизмы нейроэпигенетики  

10. Некоторые особенности мозга в зеркале эволюции

11. Попытка осознать общую картину: «Никто не обнимет необъятного» 

12. Как наследуется интеллект: Предположения и факты

13. Время проверить "алгеброй гармонию"

Эпилог: "В начале было Слово..."

            Литература

Пролог: Обращение к коллегам

В последние годы наметился интерес к вопросам, связанным с деятельностью нервной системы, с процессами обучения и памяти, влияющими не только на поведение человека, но и на многие его физиологические функции. Естественно, что и на нашем Семинаре этой теме посвещено несколько выступлений. Профессор Иосиф Фейгенберг в статье «Рефлекс или активность?» ставит вопрос о смене парадигм в нейрофизиологии. Вместо взгляда на животное как на пассивное реактивное существо, постулируется представление о нем как об активном участнике процесса эволюции. Развивающаяся сейчас физиология активности, основанная на идеяхН.Н.Бернштейна, считает, что каждому действию животного предшествует создание «образа потребного будущего» -  модели того, что должно стать.

Д-р Эмиль Менджерицкий в статье «О возникновении самосознания и феномена "Я"» излагает интересную точку зрания на происхождение человеческого разума как свойства, способствующего выживанию вида. При этом решающую роль он отводит возникновению самосознания. Он также ставит вопрос о том, «являются ли психологические свойства человека, такие как особенности характера, склонности, таланты, полностью благоприобретенными, или частично человек получает их по наследству», упоминая при этом известную статью В.Эфроимсона «Родословная альтруизма». Интересна и приемлема гипотеза автора о процессе превращения разума гоминида в человеческий разум путем закрепления в генетике новой системы управления инстинктами и поведением, что, в свою очередь, способствовало развитию памяти, воображения и абстрагирования. И хотя автор придерживается строго Дарвиновского положения о случайном характере изменений и естественном отборе, ему, надеюсь, будут интересны новые данные о механизмах наследственного закрепления некотрых приобретенных признаков, приведенные ниже в этой статье. 

В статье д-ра Александра Вильшанского «Как работает мозг человека?», помещенной на сайте ЭНС, сделана удачная попытка представить себе работу мозга с позиций электронных кибернетических устройств. Я остановлюсь подробно на этой работе в тексте своей статьи.

Статья профессора Григория Брехмана «Эмоциональная жизнь плода: От смутных догадок к научным исследованиям», присланная мне автором, привлекла мое внимание к новой для меня проблеме психической жизни нерожденного или только что родившегося ребенка. Новая для меня область знания – пренатальная и перинатальная психология - оказалась обширным полем генетических и молекулярно-биологических исследований. Здесь, как нигде больше, удается экспериментально проследить закрепление и наследование некоторых поведенческих, метаболических и познавательных признаков. Опыты на животных и наблюдения, сделанные над людьми, подтверждают эпигенетический характер этих процессов. Собственно, эта статья и заочное общение с профессором Брехманом послужили толчком к новым размышлениям об эпигенетике и нейробиологии, вылившиеся в выступление, кототое я представляю для обсуждения на Семинаре. 

Когда первый вариант этой статьи был уже скомпанован, на сайте ЭНС появилось выступление профессоров В.Романенко и Г.Никитиной (Росcия) «Обучение и интеллект», в которой представлен подробный разбор проблемы, связанной с моим выступлением «Высокий интеллект евреев. Эпигенетическая гипотеза о его возникновении». Это обстоятельный анализ существа проблемы, в котором, мне видится, авторы пытаются разобрать вопрос о том, что является первичным в становлении интеллекта – наследственность или обучение. Они вполне справедливо отрицают подход, основанный на принципе дихотомии - «или-или». Я полностью согласен с этим тезисом, более того, в своем первом выступлении я уже говорил о том, что сама постановка вопроса «Природа или Воспитание» (“Nature versus Nurture”) излишне однобоко отражает проблему становления интеллекта. Сознавая то, что я, как молекулярный генетик, «играю на чужом поле», и внутренне соглашаясь со многими (но не со всеми) замечаниями, представленными в статье уважаемых профессоров, хочу здесь возразить лишь против двух упреков в свой адрес. Первый из них, повторяемый как рефрен, направлен против моей, якобы, абсолютизации религиозного образования, другой - в идеализации евреев как носителей высокого интеллекта.

Между тем, я отмечал в статье, что для формирования и поддержания любой формы эпигенетической наследственности, в том числе и интеллекта, «необходимо специфическое (в нашем случае – когнитивное) стимулирование». Другое мое положение: «любой здоровый человек на Земле имеет одинаковый набор генов, необходимых для интеллектуальной деятельности. Однако работают они в различной комбинации и с разной интенсивностью». Почему же в моей гипотезе эти два общечеловеческих явления – обучение и одинаковый набор генов – сосредоточились на евреях? Отвечу просто: волею исторических судеб (или волею Бога, как кому угодно посчитать) состоялся уникальный эксперимент, в котором один народ был принужден интенсивно учиться в течение десятков поколений, в результате чего его интеллект развивался быстрее, чем у других народов. Религиозный аспект этого обучения имел лишь одно преимущество перед секулярным  – высокую мотивацию.Однако совершенный интеллект, развитый в, казалось бы, далекой от потребностей реальной жизни религиозной учебе, становится универсальным инструментом любой интеллектуальной деятельности и сохраняется даже тогда, когда его носитель отходит от иудаизма. Что же касается моих, обильно цитируемых уважаемыми профессорами, высказываний о связи Божественного с реальностью, то заметьте, наконец, что писал я это как ответ читателям под текстовым эпиграфом изСтругацких: «фантастическое, по-видимому, надлежит объяснять фантастическим». И не более того.  

По моему мнению, применительно к евреям определение «избранный народ» носит никак не националистический характер, а означает только то, что они были избраныИсторией (Природой или Богом, если хотите) для этого «эксперимента» по формированию высокого интеллекта. В своей статье я заключил: «Таким образом, евреи – Народ Книги, который "сделал сам себя"». Не Бог, не селекция, не инбридинг-инцест, не болезненные мутации генов – только интенсивное обучение в течение трех тысячелетий. Задача нынешних поколений – сохранить этот дар, завоеванный трудом наших предков. Кстати, зря уважаемые профессора приписывают мне идею близкородственных браков (инцеста) как возможного механизма селекции высокого интеллекта, ссылаясь при этом на книгу профессора М.Д. Голубовского Библия, род Авраама и генетика. Известно, что существует так называемый эффект «инбридинговой депрессии» (Inbreeding depression effect), ослабляющий интеллект у потомков,описанный еще полвека назад на примере детей от браков двоюродных родственников в Японии [книга Schull, W.J., & Neel, J.V. The Effects of Inbreeding on Japanese Children, 1965].

Считаю своим долгом вступиться за Чарльза Мюррея, который сам не может защитить свои убеждения на ЭНС. Уважаемые профессора упрекнули его во многих грехах, оправдывая это тем, «что мы не одиноки в отношении к материалу книги». В своей «критике по существу» они даже заявили, что «здесь [в критике] имеются материалы, ставящие под сомнение выводы авторов книги о наследовании интеллекта», хотя заслуженно и позитивно цитируемый ими Б.П.Эфроимсон прямо выступал против отрицателей наследственности интеллекта и способностей.

Вся «вина» Ч.Мюррея и его соавтора состоит в том, что они нарушили «священное табу» - заявили о связи расы и интеллекта, за что и получили обильную и огульную критику приверженцев «генеральной линии». Так, некто Дуглас Метзлер (D. Metzler) из университета Питтсбурга заявил: «Книга Р.Хернстейна и Ч.Мюррея пытается вырядить консервативные политические воззрения в тогу научной респектабельности. Она [книга] должна быть отклонена как пародия на популяционную генетику» (фразеология сходна с таковой на сессии ВАСХНИЛ 1948 г.). Между тем, основной тезис авторов книги – наследование интеллекта и, как следствие – вероятность разного его уровеня у разных народов – у критиков отошел на задний план.

20 лет назад, когда Р.Хернштейн и Ч.Мюррей писали свою книгу, это был, несомненно, смелый поступок. Сегодня появление подобной книги просто невозможно вследствие укоренившейся политкорректности в науке. Судите сами. В 2002 году вышла книга психологов Ричарда Линна (Северная Ирландия) и Тату Ванханена (Финляндия) "IQ и богатство наций" [Richard Lynn and Tatu Vanhanen, IQ and the Wealth of Nations], после чего Тату Ванханен в течение двух лет преследовался Национальным бюро расследований (финской криминальной полицией) за "разжигание расовой ненависти". Вся его вина выразилась в заявлении, что IQ финнов составляет 97, тогда как в Африке этот показатель между 60 и 70, и именно это различие в интеллекте служит наиболее существенным фактором в объяснении бедности африканцев. 

Далее. Президент Гарвардского университета Лоуренс Саммерс в 2005 году в одной из речей  предположил, что относительно малое представительство женщин в науке и технике ("инженерии") может быть связано с наличием у них недостаточно высоких способностей в этих областях и в меньшей степени зависит от проявлений дискриминации и социальных факторов. За это он был вынужден покинуть этот высокий пост. Другой пример – соавтор «двойной спирали» ДНК, Нобелевский лауреатДжеймс Уотсон в интервью лондонской Sunday Times в 2007 году высказался о мрачной перспективе Африки, мотивируя это тем, что что "вся наша социальная политикаоснована на том, что их [черных] интеллект такой же, как наш, тогда как все тестирования говорят, что это не так". После этого замечания его отстранили от "административных обязанностей" в Cold Spring Harbor Laboratory в Лонг-Айленде, Нью-Йорк. Между тем, еще В.П.Эфроимсон писал, что «основой подозрительного отношения к несомненным фактам [наследования интеллекта] является чрезвычайно упрощенное представление о том, что признание их приведет к антидемократическим позициям, оправдывающим расовое, национальное и классовое неравенство" (цит. по М.Голубовскому). Что же касается наследования интеллекта, то этому и будет посвящено мое новое выступление. 

Не анализируя более статьи упомянутых выше коллег, позвольте перейти «на свою половину поля». В этой презентации я постарался изложить современные научные данные о механизмах сохранения и использования информации в живых организмах, своеобразной «эпигенетической памяти», присущей животным и человеку. Некоторая схематичность позволит читателям соотнести свои представления с молекулярно-биологическими процессами, установленными в последнее время. Мои интерпретации могут послужить темой для обсуждения, равно как и представленные научные данные. Надо сказать, что в настоящее время нейробиология является наиболее бурно и плодотворно развивающейся областью биологической и медицинской науки, поэтому ее связь с психогенетикой (или «генетикой поведения», behavioral genetics) представляется весьма органичной. 

1. Краткий взгляд на эволюцию генома 

Прежде всего, напомню данные о геноме человека. Он состоит примерно из 3 миллиардов пар оснований (6 миллиардов нуклеотидов), из которых лишь 1,5 процента составляют собственно гены – участки ДНК, кодирующие белки. Количество генов все еще уточняется: к моменту завершения программы по секвенированию считали, что генов около 28-30 тысяч, сейчас это число снизилось примерно до 25-23 тысяч. Важно, что число генов человека не намного превосходит число генов у более простых организмов – круглых червей и мушки дрозофилы. Это и не удивительно, ведь все основные функции, присущие живому организму – клеточное строение и дифференцировка, метаболические процессы, движение и др. – характерны и для человека. Остальные 97 процентов генома (тут из 100 следует вычесть еще и участки, кодирующие только РНК, которая не транслируется в белки) занимает так называемая некодирующая ДНК, которую нередко зовут «мусорной» ("junk DNA"). 

Интересно, что у низшух животных, имеющих почти столько же генов, объем «мусорной» ДНК в десять раз меньше. Говоря «почти столько же генов», я не слишком лукавил: существует один или даже два вида морских медуз, у которых развиваются глаза с полным тканевым набором, включая сетчатку и хрусталик, но без нерва. Это говорит о том, что даже у медуз есть если не все, то почти все гены, имеющиеся у человека. Детальный разбор этой генетической проблемы вы сможете прочесть в обстоятельной статье профессора Михаила Шермана (Michael Sherman, Boston University Medical School) «Эволюция не по Дарвину», опубликованной по-русски на сайтеhttp://www.machanaim.org и в английском варианте в журнале Cell Cycle [(1)]. Создается впечатление, что эволюция генома шла не только (и не столько) через создание новых генов, сколько путем рационального использования уже предсуществующих генов и совершенствования системы управления ими. 

От ближайшего родственника – шимпанзе человек отличается примерно 1 процентом генов. Ранее было установлено, что по сравнению с геномом шимпанзе, у человека появилось 134 гена и исчезло всего шесть [(2) цит. Popesco MC et al. 2006 ]. Однако столь существенное фенотипическое различие этих двух видов живых существ требовало разъяснения. Недавно была выдвинута гипотеза, что генетические основы этих различий лежат на уровне регуляции генов и связаны с обширными вставками и удалениями (INDEL:  insertions in- и deletions -del) у людей [(3) Polavarapu, N. et al. 2011.]. Авторы показали, что существует выраженная корреляция между различиями в экспрессии генов и большим числом INDEL изменений в самих генах или в непосредственной близости от них. Механизом образования геномных INDEL считают действие вирусоподобных  мобильных элементов – ретротранспозонов (retrotransposons,  Mobile genetic elements). Возможно, что в действительности разница в числе генов у человека и шимпанзе меньше, чем приведено в цитируемой выше статье Popesco MС et al., а за новые гены были приняты INDEL-модифицированные или иным образом скомбинированные домены уже существующих генов (см. ниже).  

 

Теперь остановимся на клетках головного мозга, нейронах. Прямое определение показало, что содержание в них ДНК превышает таковое в других клетках организма, поэтому даже высказывалось предположение, что нейроны несут удвоенное число хромосом (тетраплоидия). Однако последующие исследования показали, что на самом деле число хромосом в них то же, но многие гены удваиваются путем так называемой РНК-дупликации [(4) Kaessmann H. et al. 2009]. При этом могут образовываться и новые белки за счет альтернативного сплайсинга (модификации мРНК перед ее транслацией в белок) или комбинации частей (доменов) разных генов в предшественник нового белкового продукта. Считается, что эти процессы особенно ярко проявляются при эмбриональном развитии и служат основой эволюции мозга, протекая значительно быстрее у человека, чем у мыши [(5) Zhang YE et al. (2011)].

Группа китайских ученых собрала данные десяти публикаций, описывающих геномный профиль 367 проб мозговой ткани, и на этой основе они составили первую компьютерную модель генной сети человеческого мозга. Согласно их данным, в нейронах человека на разных этапах их жизни экспрессируются варианты 8283 генов, что составляет примерно треть всех генов человека [(6) Bing Liu, Tianzi Jiang et al., 2006]. Однако каких-либо генов, специфичных только для мозга (мозгоспецифической экспрессии генов, как называют этот процесс И.П.Ашмарин и соавторы [7] пока достоверно не выявлено. 

Считается, что эволюционно человек вырвался столь далеко вперед именно потому, что у людей более совершенна система регуляции активности генов. Важно отметить, что из числа функционально идентифицированных генов человека около трети кодируют белки, непосредственно участвующие в регуляции генной активности – транскрипционные факторы, сигнальные молекулы, модификаторы ферментов (в том числе, и гистонов) и другие белки, способные связываться с ДНК. Высказанная выше мысль об эволюции мозга, как о совершенствовании регуляторного аппарата нейронов, не нова. Еще в 1975 году М.Кинг и А.Уилсон предположили, что в основе уникальности мозга человека лежит система регуляции генов [(8) King M, Wilson A (1975)]. Позднее К.В. Анохин [9] конкретизировал это положение, связав эффективную работу мозга с активацией "непосредственных ранних генов", кодирующих транскрипционные факторы, участвующие в процессе обучения. Однако по моему мнению, главную роль в регуляции генной активности играет некодирующая «мусорная», а по существу – регуляторная ДНК. Вся эта масса ДНК, почти в сотню раз превышающая непосредственно сами гены, служит для регулирования и координации работы клеточных генов.

Изучение некодирующего массива ДНК только начинается, для чего созданы и уже функционируют специальные программы в Европе и США. Сейчас еще трудно представить себе полную картину регуляции клеточных генов, поэтому можно говорить лишь об отдельных изученных механизмах, но не о координированной их работе. Изучением механизмов координированной работы генов и занимается эпигенетика.

2. Основные  механизмы эпигенетики 

Сначала попробуем дать опрделение эпигенетике. Сам этот термин предложен Конрадом Ваддингтоном (C.H. Waddington) в 1957 году. Он ввел образное понятие«эпигенетического ландшафта», что является метафорой того, как происходит регуляция генов в процессе развития организма и дифференцировки клеток. Сейчас мы рассматриваем эпигенетику как науку о механизмах регуляции активности генов. По существу, эта дефиниция сродни определению кибернетики как процесса управления и передачи информации в различных системах – механических устройствах, живых организмах или обществе. Однако термин биокибернетика не привился, и в отношение всех живых организмов используют понятие эпигенетика, то есть, как нечто, стоящее над обычными генами и руководящее их работой.

Отметим три характерные черты эпигенетики: 

 * Некоторые физиологические и поведенческие реакции организма на изменившиеся условия (по генетическому определению – признаки) могут закрепляться на клеточном уровне и сохраняться в течение продолжительного времени, нередко всю жизнь.

 * Уникальный «эпигенетический ландшафт» наследуется как при делении клеток одной тканевой специфичности, так и в ряду поколений животных или растений (трансгенерационная эпигенетическая наследственность).

 * Эпигенетическая наследственность нестабильна и без специфического подкрепления может быть утрачена через несколько поколений.

Эти особенности эпигенетики, установленные, как будет показано ниже, массой клинических и лабораторных исследований, согласуются с основными положениями эволюционной теории Ж.-Б.Ламарка: образование нового признака происходит не из-за случайных мутаций (как утверждает неодарвинизм), а под влиянием внешних или внутренних условий, и этот приобретенный признак при определенных обстоятельствах передается потомству.

Напомним основные механизмы эпигенетического закрепления измненного фенотипа, установленные для всех проявлений перепрограммирования генного спектра клеток вообще.

Метилирование ДНК. При этом происходит присоединение метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида, что приводит к  устойчивой репрессии гена. Понятно, что более 70 процентов всех CpG-динуклеотидов в клетках метилированы, так как из массы генов в любой дифференцированной клетке работает лишь малая их часть. Включению гена предшествует деметилирование CpG-островков в его регуляторной зоне, которое осуществляется специальным ферментом. Таким образом, метилирование ДНК – это как бы оперативная регуляция активности гена. 

Модификация гистонов. Внутри ядра клеточная ДНК находится в тесной окружении белков – гистонов, и эта «упаковка» называется хроматином. Имеется пять видов гистонов, которые могут изменять свои свойства в зависимости от их модификации – метилирования, ацетилирования, фосфорилирования и др., то есть, ковалентного соединения с соответствующими небелковыми группами. Доступность генов для считывания зависит от плотности упаковки ДНК, которую определяет и вид гистонов, и характер их модификации.Модификация гистонов создает широкую панель белков, по-разному взаимодействующих с ДНК, которую зовут иногда «гистоновым кодом». Именно это разнообразие свойств и способность менять их в процессе модификации обеспечивает возможность с помощью гистонов регулировать активность генов.

Некодирующие РНК. Известно, что клетки содержат несколько видов РНК, которые участвуют в синтезе белков – информационные, рибосомные и транспортные РНК. Помимо них, в последние годы идентифицированы и широко изучаются регуляторные РНК, влияющие на экспрессию клеточных генов. Среди них наибольший интерес представляют микроРНК (microRNA, miRNA) размером 21 - 25 нуклеотидов. Большая часть микроРНК специфична для отдельных генов, что позволяет по ним определять практически всю палитру синтезируемых в клетке белков и, возможно, они станут биомаркерами в диагностике заболеваний и обеспечат новую стратегию генной терапии. Сейчас идентифицировано более 5 тысяч микроРНК. 

Значительная часть последовательностей ДНК, кодирующих микроРНК (нередко и их тоже называют генами) филогенетически консервативны. МикроРНК участвуют в регуляции экспрессии реальных (кодирующих белок) генов и нередко определяют тканевую специфичность клеток. Они участвуют в синхронизации развития организма и отдельных тканей и в пространственной детерминации клеток. 

Другой тип некодирующих РНК непосредственно связан с включением или выключением генов, определяющих так называемую позиционную специфичность клеток, например, некоторые различия фибробластов кожи головы, туловища или ладоней. Они носят общее название длинные межгенные некодирующие РНК (lincRNA - long intergenic noncoding RNA, иногда lncRNAs). Помимо регуляции активности генов, этот тип РНК участвует в перестройках генома, генном импринтинге (подавлении одного из аллелей аутосомальных генов), модификациях хроматина и других эпигенетических процессах. lincRNAs участвуют в контроле статуса стволовых клеток, поддерживая их плюрипотентност или направления их по пути клеточной специализации [(10) Guttman M et al. 2011]. Изменяя стурктуру хроматина, lincRNAs участвуют в прогрессии первичных опухолей и метастазировании рака [(11) Miao-Chin Tsai et al. 2011]. Однако изучение lincRNAs в нейробиологии только начинается, но уже показана их роль в нейродегенеративных процессах при билезни Хантингтона [(12) Johnson R. 2011].

Белковые эпигенетические маркеры включают упомянутые выше транскрипционные факторы, рецепторные белки, воспринимающие внеклеточные регуляторные сигналы, главным образом эндокринные и цитокинные (пептидные). К этой же группе относятся и ферментные белки, осуществляющие внутриклеточную передачу сигналов.

Понятно, что этот перечень не будет полным, так как еще не всё ясно в сложной картине эпигенетической регуляции вообще, и ее участии в нервной деятельности, в частности. Наиболее хорошо изучены два механизма – метилирование ДНК и связывание гистонов (ядерных белков определенного класса) с ДНК.  

И метилирование ДНК, и взаимодействие ДНК с гистонами, и, возможно, другие регулирующие факторы белковой или нуклеиновой природы (как микро-РНК) зависят от первичной структуры ДНК, от определенной последовательности ее оснований. И если геном человека содержит около 25 тысяч генов, то количество точек (маркеров), значимых для эпигенетики, в 50-100 раз больше и исчисляется миллионами. Предполагается, что у клеток разной тканевой специфичности последовательность оснований «мусорной» ДНК будет несколько отличаться одна от другой за счет так называемого полиморфизма однонуклеотидных заменов (см. ниже). Пока подобная нуклеотидная карта установлена лишь для фибробластов человека. 

3. Как закрепляется “эпигенетическая память“

Все изложенное выше относилось к своеобразным «исполнительным механизмам», непосредственно регулирующим активность клеточных генов. Если не поступает сигналов, требующих изменения активности генов, то такое состояние может существовать длительное время, вплоть до деления клетки, при котором система регуляции стирается и восстанавливается после митоза. Сейчас же следует разобрать, каким путем этот уникальный для каждого вида клеток «эпигенетический ландшафт» сохраняется в поколениях клеток при их делении и передается потомству. Вопрос этот весьма сложный, ведь при удвоении (репликации) ДНК она полностью разворачивается и освобождается от всех эпигенетических маркеров – метильных групп, гистонов и прочего. Как же после деления клеток восстанавливается прежняя картина метилирования и сложная структура хроматина? Некоторое понимание этого появилось лишь в последние годы.

Прежде всего, определим понятие памяти. Хотя с ней традиционно связывают психическую функцию или вид умственной деятельности, по моему мнению, можно расширить это понятие и представить его примерно так: Память – это способность организма сохранять, накапливать и воспроизводить информацию. В этой дефиниции возможно представить себе видовую (генетическую) и иммунологическую память – термины, широко используемые в современной биологии, а также циркадные ритмы, в том числе «запоминание» сезонных изменений растениями, и многое другое. Эпигенетическую память можно определить как систему закрепления в соответствующих клетках определенного уровня экспрессии всех их генов - от полного «молчания» до максимальной активности – причем, в различной комбинации.

На сегодняшний день материальным носителем эпигенетической памяти считают замену всего одного нуклеотида в определенных участках ДНК, которые называют однонуклеотидным полиморфизмом (single-nucleotide polymorphism, SNP). Вначале эти однонуклеотидные замены изучали для выявления различий в аллелях одного и того же гена (гаплотипов), полученных от двух родителей, для чего был создан международнык проект (HapMap Project). Однако оказалось, что подобные однонуклеотидные замены гораздо чаще встречаются в «мусорной» ДНК, поэтому и было высказано предположение, что SNPs служат “опознавательными знаками“ для восстановления прежнего «эпигенетического ландшафта» после клеточного деления или при развитии нового организма. По предварительным данным, в геноме человека насчитывается более 10 миллионов однонуклеотидных заменов (SNPs).

Каждый SNP имеет свое уникальное нуклеотидное окружение, поэтому можно идентифицировать каждую однонуклеотидную замену, используя гибридизацию суммарной клеточной ДНК с короткими синтетическими олигонуклеотидами (“зондами“). Вначале это был индивидуальный поиск SNP, затем появились силиконовые микрочипы, позволявшие одновременно определять до тысячи SNPs, а примерно пять лет назад была разработана технология определения на одном чипе более 500 тысяч однонуклеотидных замен. Этот метод картирования SNPs был назван широкогеномным (или полногеномным) изучением генетических ассоциаций (Genome-wideassociation study, GWA study, или GWAS). С тех пор число публикаций с использованием новой технологии перевалило за несколько тысяч. Сейчас компания Affymetrix(Калифорния, США) намерена выпустить новый микрочип на 1,8 миллиона уникальных локусов генома человека.

Новая технология послужила основой формирования и нового напавления - генетической эпидемиологии, которая позволяет изучать общие и индивидуальные вариации у разных людей, сопоставляя их с какими-либо характерными чертами организма или симптомами болезни. Сейчас уже идентифицировано около 2 тысяч генетических вариантов для более чем 150 заболеваний.

Такие исследования проводятся по принципиальной схеме «опыт-контроль». Выбирается характерная черта (например, рост человека) или заболевание и подбирается контрольная группа. Проводится GWA исследование каждого человека с помощью 500-тысячного (или более) микрочипа, полученные результаты статистически обрабатывают и выделяют SNP локусы, различающиеся в основной и контрольной группах. Затем их соотносят с данными HapMap-банка и общим геномом человека, повторно отбирая локусы, связанные с заинтересованными генами.

Разберем это на примере такой хорошо идентифицируемой характерной черты, как рост человека, котрый, как известно, наследуется с высокой частотой [(13) Allen H.L.et al. 2010]. Эта статья необычна еще и тем, что ее авторами числится более 300 ученых из 200 научных коллективов Англии, Германии, Франции, Финляндии, Нидерландов, Италии, США, Австралии, Швеции, Швейцарии, Сингапура, Эстонии, Испании, Канады, Исландии и др., что говорит о громадном объеме обработанного материала. Авторы использовали данные мета-анализа, полученные от 183 тысяч взрослых людей, и выявили по крайней мере 180 локусов, связанных с ростом, который, как известно, четко проявляет наследственную природу. При этом было отмечено, что эти SNP локусы располагались в геноме не случайно, а соотносились с генами, связанными с биологическим ростом или лежащими в основе дефектов развития скелета. Так, 13 локусов были связаны с геном ростового фактора костей. Некоторые SNPs оказались ассоциированными с генами синтеза аминокислот и белков, необходимых для роста тела. Полученные данные соотносятся с разными показателями роста и объясняют особенности примерно 20% вариантов фенотипа человека, свазанных с высотой его тела. Вероятно, потребуется дальнейшая работа для расшифровки генетической основы роста человека и определения всех генов, участвующих в этом процессе.

Механизм образования однонуклеотидных замен пока не установлен. Предполагается, что он состоит в химической модификации одиночных нуклеотидов, так или иначе связанной с длительно существующим «эпигенетическим ландшафтом», что реализуется в их замену при очередном клеточном делении. Иными словами, при относительно стабильной системе регуляции активности генов происходит закрепление этого статуса путем формирования новых SNP локусов. При этом старые, длительно не используемые точки однонуклеотидных заменов теряют свое предназначение и могут исчезнуть - восстановиться в прежнем или ином, но нейтральном виде. Вероятно, на этом основана принципиальная обратимость эпигенетически детерминированного фенотипа. Таким образом, сейчас складывается представление, что эпигенетические механизмы имеют свое отражение в геноме человека в форме однонуклеотидных замен ДНК, ассоциированных с соматическими генами.

Закрепление в геноме основных закономерностей регулировки активности генов («эпигенетическая память») предполагает возможность их передачи потомству в форме определенного фенотипа, наследуемого в одном или нескольких поколениях. Искушенный читатель может воскликнуть: «Но ведь это же мутация! Совсем по Дарвину!». Да, но смотря, что понимать под мутацией. В классических определениях мутации обязательно присутствуют слова «стойкое изменеие» генотипа, подразумевая при этом какие-то нарушения исходной структуры (или положения, или количества копий) гена, что выражается в изменении функции кодируемого им белка. И второе положение неодарвинизма – мутации возникают редко и случайно. Между тем, в эпигенетике первичным процессом считается перепрограммирование активности генов в соответствии с изменившимися условиями, и только потом это состояние закрепляется на геноме в форме однонуклеотидного полиморфизма. Процесс этот активный, целенаправленный, а не случайный, происходящий не время от времени, а едва ли не каждодневно, и носит он нестабильный характер и без специфического подкрепления может измениться или исчезнуть. Несомненными достоинствами эпигенетической системы («памяти») служат ее оперативность и высокая лабильность в противоположность случайности и стабильности мутационных процессов.

Примеров эпигенетической наследственности («памяти») накопилось уже немало. Хороший научный обзор по более чем сотне наблюдений, показывающий наличие эпигенетического наследования у различных организмов, включая растения, животных и человека, представили сотрудники Тель-Авивского университета Ева Яблонка и Гала Раз [(14) Eva Jablonka, Gal Raz, 2009]. Так, показано, что лен, выращенный на богатой минералами почве, произрастая затем в обычных условиях, сохраняет приобретенные свойства (более длинный стебель, количество листьев и др.) в течение 8 генераций. Некоторые индуцированные свойства риса сохранялись минимум 6 генераций, а кукуруза после воздействия разных индукторов – от 2 до 5. У низших животных (черви, насекомые) наблюдалась большая стабильность – 10 и более поколений. Проявления разных внешних воздействий сохранялись у мышей и крыс на 2 – 4 поколения. Пока известно лишь несколько реальных наблюдениях о сохранении в 3 поколениях людей физиологических изменеий, вызванных резкими нарушениями питания или курением в раннем детском возрасте [см.ниже наблюдения М.Пембрея (Marcus Pembrey, 2005)].

В своем выступлении «Высокий интеллект евреев» я написал, что «эпигенетическая наследственность позволяет организму передавать потомству такое состояние экспрессии генов, которое позволяло ему в его индивидуальной жизни максимально адаптироваться к измененным обстоятельствам внешней среды. При этом, как утверждают в большой обзорной статье Нейл Янгсон и Эмма Вайтлоу, трансгенерационный эпигенетический эффект включает наследственную передачу потомству информации как физиологического (например, характер обмена веществ), так и поведенческого (интеллектуального) характера» [(15) Neil A. Youngson, Emma Whitelaw, 2008]. Позвольте с этих позиций рассмотреть те новые данные, которые появились в последние годы.

4. Эпигенетика  поведения: “Мать остается с нами навсегда“

Эпигенетика поведения (Behavioral Epigenetics), или психогенетика по Российской терминологии, рассматривает влияние внешних факторов на поведенческие реакции организма. Изложение начнем с небольшого  исторического экскурса, показывающего существование самого феномена негенной изменчивости с возможной передачей приобретенных признаков потомству. Молекулярно-биологические исследования частично раскрывают механизмы обнаруженного явления.

Начать стоит с наблюдения Захавы Соломон (Zahava Solomon), эпидемиолога израильской армии, а ныне профессора Тель-Авивского университета по специальности психиатрическая эпидемиология и главы Adler Research Center for Child Welfare and Protection. После первой Ливанской войны 1982 года она столкнулась с большим числом случаев посттравматических расстройств (PTSD) среди солдат, бывших свидетелями массовых убийств боевиками мирных жителей в лагерях беженцев.

Но д-ра Соломон поразило то, что проявления PTSD были особенно высокими в одной определенной группе - у тех, чьи родители пережили Холокост в Европе во времяВторой мировой войны. Эти свои наблюдения она опубликовала через несколько лет, а затем внесла их в свою книгу Combat Stress Reaction (1993) [16] в форме отдельной главы «Отцы и дети: Трансгенерационное воздействие Холокоста». Она предположила, что дети переживших Холокост, возможно, узнали от своих родителейо том, что с теми произошло, и это повлияло на развитие у солдат PTSD. Это наблюдение можно посчитать предысторией современной эпигенетики в сфере нейробиологии, так как в нем намечена главная идея – передача (пока еще в словесной, вербальной форме) предрасположенности к заболеванию (психическому расстройству) следующему поколению - трансгенерационный эффект.

Следующий этап следует связать с именем Рэйчел Иегуды [(17) Rachel Yehuda], профессора психиатрии и нейробиологии, руководителя Отдела исследований травматического стресса медицинской школы госпиталя Маунт-Синай в Нью-Йорке. В 1990-х годах она оказывала психотерапевтичекую помощь пережившим Холокост и столкнулась с той же проблемой – оказалось, что взрослые потомки переживших Холокост имеют более высокую склонность к PTSD, чем общая популяция людей. Полученные данные она изложила в статье «Vulnerability to Posttraumatic Stress Disorder in Adult Offspring of Holocaust Survivors». В ней она буквально в последних строчках обсуждения впервые высказала предположение, что обнаруженная ее группой передача следующему поколению повышенной чувствительности (предрасположенности, уязвимости) к PTSD может быть наследственной. Правда, она не исключала и эффект рассказов родителей, но первое слово о наследовании уже было сказано.

Подтверждение наследственной передачи предрасположения к PTSD (иначе говоря, «закладки эпигенетической памяти» еще до рождения ребенка) было получено группой д-ра Иегуды в ходе изучения посттравматических расстройств, вызванных терактом 11 сентабря 2001 года в Нью-Йорке. Но прежде следует остановиться на данных о связи PTSD с гормоном кортизолом. 

Когда мы сталкиваемся с угрозой, из наших надпочечников происходит выброс адреналина и норадреналина. Эти гормоны вызывают усиленное сердцебиение и учащение дыхание для подготовки к «бою или бегству». Как только угроза миновала, надпочечники выделяют другой гормон - кортизол, который гасит нашу стрессовую реакцию. Известно также, что при посттравматическом стрессе нередко наблюдается низкий уровень кортизола. В этом видят причину того, что люди с PTSD обычнодлительное время пребывают в состоянии стресса.

Изучая гормональный профиль своих пациентов, д-р Р.Иегуда и сотрудники

показали, что люди в группе переживших Холокост и страдавшие PTSD имели более низкий кортизол. Они также обнаружили, что и дети переживших Холокост также имеют низкий уровень кортизола. Но что интересно: чем более тяжелые симптомы отмечались у родителей, тем ниже был уровень кортизола у ребенка [(18) Yehuda R etal. 2002].

Теперь вернемся к последствиям теракта 11 сентября 2001 года. Чтобы попытаться понять, насколько рано в жизни может произойти перепрограммирование продукции кортизола, д-ра Иегуда и сотрудники изучили группу женщин, которые находились вблизи или в самом Всемирном торговом центре в тот день и были тогда беременны. Уровни кортизола определяли в слюне детей перед сном и при пробуждении, поэтому его колебания можно было проследить с самого раннего возраста. Из 38наблюдавшихся женщин примерно у половины развился PTSD, и эти женщины имели более низкий уровень кортизола, чем остальные (в том числе и контрольной группы).

Но что наиболее важно: столь же пониженный уровень кортизола отмечен и у их 9-12-месячных младенцев. Наиболее низкие уровни кортизола были отмечены у детей, рожденных матерями с PTSD, которые подверглись психической травме в третьем триместре беременноси. Представленные данные показывают, что фиксация гормонального статуса происходит очень рано, скорее всего, еще до рождения, и уж во всяком случае, в довербальном состоянии младенцев, что позволило исключитьрассказы родителей как механизм индукции стрессорной реакции [(19) Yehuda R. et al. 2005].

Сейчас в США развертывается программа лечения пост-травматического стрессового синдрома (PTSD) среди ветеранов ближневосточных войн. Одним из наиболее перспективных направлений считается сочетание экспозиционной терапии и антибиотика D-циклосерина (его действие на мозг еще не раскрыто, но он уже используется для лечения симптомов депрессии, шизофрении и некоторых других заболеваний).

Расмотрим, как феномен эпигенетической наследственности проявляется у экспериментальных животных. Исследования, проведенные в лаборатории Майкла Минея (Michael Meaney) из Университета МакГилла в Монреале, Канада (McGill University, Montreal, Canada) показали прямое влияние материнской заботы на развитие нервной системы, которая регулирует познавательные, эмоциональные и нейроэндокринные реакции на стресс. Самок крыс разделили на две группы, основываясь на том, как они относятся к своим новорожденным деткам – насколько внимательны матери, как они их вылизывают и холят, сколько времени проводят с ними. Когда дети сталивзрослыми, в группе, где матери мало внимания уделяли своим детенышам, крысы проявляли более выраженную стрессовую реакцию, которая легче возникала и была более длительной, животные были более пугливыми и постоянно находились в тревожном состоянии. [(20) Meaney MJ, 2001] .

Другое наблюдения над самками крыс проведено в лаборатории Дж. Дэвида Свитта (J. David Sweatt) из университета Алабамы. Еще во время беременности и после родов экспериментаторы создавали им сильные стрессы, из-за которых молодые мамаши не только становились безразличны к потомству и переставали заботиться о детенышах, но даже проявляли к ним насилие. Когда подросшие дочки таких крыс рожали собственных детей, они также оказывались плохими матерями. Интересно, чтоэтот феномен проявлялся и в тех случаях, когда новорожденных сразу забирали от невнимательных мамаш и подсаживали нормальным крысам, которые заботились о них, как о собственных детях. Авторы объясняли это передачей по наследству эпигенетических изменений, вызванных стрессом. Позднее им удалось связать свои наблюдения с метилированием ДНК одного из эпигенетических маркеров – гена нейротрофического фактора BDNF в мозге [(21) Roth T.L. et al. 2009].

5. Внешние воздействия отпечатываются в геноме

Одним из первых исследований, показавших, что события в раннем постнатальном периоде могут запечатлеться в форме конкретных эпигенетических маркеров в геноме и далее привести к долгосрочным изменения в поведении животного, считают работу, вышедшую из лаборатории Майкла Минея [(22) Weaver I.C. et al. 2004]. Авторы сообщили, что заботливый и ласковый уход матери за родившимися крысятами способен изменить количество глюкокортикоидных рецепторов (GR) в гиппокампе. При этом происходит эпигенетическая перестройка промотора этого гена: уровени метилирования ДНК у заботливых и невнимательных матерей были различными. Эти различия возникали в течение первой недели жизни и были относительно стабильны, так как при переносе крысят в приемную семью с обратным отношением матерей к детям эти особенности сохранялись и во взрослой жизни. Эпигенетическая перестройка выражается в изменении ацетилирования гистонов и как следствие – в нарушении связывания транскрипционного фактора (NGFI) с GR промотором. Введение ингибитора фермента, деацетилирующего гистоны (trichostatin A), снимало эти различия. Авторы определили более 900 генов, которые изменяют свою активность в зависимости от материнской заботы. Они заключают, что эпигенетически запрограммированное состояние гена, вызванное действием внешних факторов (отношением матери), потенциально может быть обратимым уже во взрослом состоянии [(23) Weaver I.C. et al., 2006].

Это положение о принципиальной обратимости фенотипа потомства, индуцированного материнским обращением, согласуется с одним из основных постулатов эпигенетики: приобретенные признаки могут быть стойкими, даже передаваться потомству в нескольких поколениях, но они не остаются постоянными, как это случается с мутациями генов, которые сохраняются бесконечно долго. Ниже мы вернемся к теме обратимости эпигенетически детерминированного фенотипа, описывая работы д-раЛарри Фейга.

Ранее мы отмечали, что материнская забота влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (HPA) функцию у крыс через эпигенетические перепрограммированиеэкспрессии гена глюкокортикоидного рецептора. Однако, действительно ли происходит подобные рецепторные изменения у людей под воздействием внешних факторов?

На этот вопрос попыталась ответить группа М.Минея [(24) McGowan P.O. et al., 2009]. Они нашли, что жестокое обращение в детстве изменяет ответные реакции на стресс и повышает риск самоубийства. В посмертных тканях людей с историей жестокого обращения в детстве было обнаружено меньше мРНК глюкокортикоидныхрецепторов и других эпигенетических маркеров по сравнению с материалами от умерших, с которыми в детстве обращались доброжелательно. Авторы считают правомочным перенести выводы, полученные у животных, на людей и предположить общий эффект качества родительской опеки на эпигенетическую регуляциюэкспрессии рецептора глюкокортикоидных гормонов в гиппокампе.

Многочисленные эпидемиологические данные свидетельствует, что в дилемме "Nature vs. Nurture" ("Природа или Воспитание") существует не противоречие, авзаимосвязь между генетикой (природой) и социальной и физической средой обитания (воспитанием) в развитии человеческого потенциала. Однако остается открытым вопрос о механизме этой связи. Хорошо известно, что схема распределения метильных групп в ДНК отличает один тип клеток от другого, и этот процесс считается врожденным и жестко запрограмированным.  Последние данные показывают, что метилирование ДНК участвует не только в клеточной дифференцировке, но и в изменении функции генома в ответ на сигналы от физической, биологической и социальной среды. Для обзора механизмов метилирования как связующего звена между изменяющимися условиями окружающей среды и геномом см. статью доктора Моше Сзифа [(25) Szyf Moshe. 2011]. Группа ученых Йельского университета и университета МакГилла (McGill University, Montreal, Canada) при участии доктора Моше Сзифа выявила различное метилирование среди 14 детей, воспитанных с раннего детства в специальных учреждениях (детских домах) и 14 детей, неразрыво связанных с их биологическими родителями. Образцы крови были взяты у детей ближе к подростковому возрасту и в них изучено более 27 тысяч сайтов метилирования в промоторных областях 14 тысяч генов. Основные различия выявлены в генах, связанных с иммунным ответом и развитием и функционированием нейронных цепей. Авторы считают, что раннее разлучение с родителями и лишение их материнской заботы записывается в геноме и остается таковым продолжительное время, возможно, на всю жизнь [(26) Naumova O.Y. et al. 2011].

Все сказанное выше касалось поведенческих реакций человека и животных. Литература на эту тему к настоящему времени составляет сотни публикаций, используют даже новый термин «эпигенетика поведения», под которым понимают перепрограммирование молекулярных регуляторов активности генов под влиянием внешних воздействий. Но существует еще и феномен подобной же регуляции и передачи потомству особенностей метаболических процессов в организме.

6. “Эпигенетическая память” на физиологические реакции

Хорошо известно, что у недоедающих матерей рождаются младенцы с меньшим весом, которые уже во взрослом возрасте оказываются более склонны к различным заболеваниям. Это подтверждают и недавние наблюдения Маркуса Пемберея и сотрудников (так называемое “Overkalix Study”) [(27) Pembrey ME et al. 2006]. К числу хронических заболеваний, которые можно связать с эпигенетической наследственностью, относят сахарный диабет 2 типа, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Все они являются следствием воздействий окружающей среды на ранних стадиях развития ребенка еще во время беременности или в первые годы после рождения, но проявляются в более позднем возрасте и, похоже, могут передаваться за пределы одного поколения.

Эти и другие эпидемиологические наблюдения позволили высказать гипотезу, что риск развития некоторых хронических неинфекционных заболеваний у взрослыхзависит не только от генетических предпосылок или образа жизни в зрелые годы, но и от внешних факторов, действующих в начале жизни – возможно, еще до зачатия, и уж, во всяком случае, во внутриутробном периоде и в младенчестве [(28) Gluckman P.D., Hanson M.A., 2004]. По мнению авторов, существует то, что можно назвать"программированием плода" ("fetal programming"), которое является частью нормального развития. Риск заболеваний определяется несоответствием между этимпрограммированием в утробе матери и окружающей средой, в которой человеку приходится жить. Ребенок, который недоедал в эмбриональном развитии, хорошо приспособлен к недостаточности питания в зрелом возрасте. Но если он станет питаться калорийной пищей, то имеет высокие шансы приобрести избыточный вес. 

Справедливость того, что недостаточное питание матери может послужить причиной резких изменений в структуре сердца, показано экспериментально. Беременныxморских свинок кормили 70% от нормального потребления пищи в первую или во вторую половину срока. Женское потомство скрещивали и кормили вволю для созданиявторого поколения. Изучали морфологию сердца, кровяное давление, гормональные функции. Оказалось, что умеренная недостаточность питания матерей, особенно во второй  половине беременности, глубоко изменяет структуру сердца и эндокринные функции (отмечалось  повышение кровяного давления и увеличение левого желудочка, повышение уровня кортизола) у мужского потомства в течение двух поколений [(29) Bertran C et al. 2008].

Обычно возникновение подобных заболеваний объясняют «образом жизни» или какими-то генными дефектами (мутациями). Однако скорее всего, здесь имеет место трансгенерационная передача эпигенетических изменений (признаков), вызванных условиями раннего развития. Такая высокая пластичность метаболизма в сочетании с возможностью передачи новых признаков потомству имеет, вероятно, адаптивное значение в эволюции живых существ и человека [(30) Gluckman PD, et al. 2007]. Однако следует помнить, что профилактические усилия, предпринимаемые в детстве или в зрелые годы (диета, физические нагрузки, отказ от курения и т.п.), способны внести коррективы в физиологические процессы и предотвратить или хотя бы ослабить угрозу болезни. 

7. Главные проблемы нейробиологии – память, мышление, интеллект

Теперь можно перейти к, пожалуй, самому сложному вопросу нейробиологии вообще и нейроэпигенетики, в частности – попытке разобраться в таких понятиях, как память, мышление и интеллект. Но прежде,чем приступить к анализу молекулярных механизмов умственных процессов, следует ответить на следующие вопросы общего порядка.

·         В чем разница между памятью и мышлением, с одной стороны, и интеллектом – с другой.

·         Какие клеточные структуры связаны с памятью-мышлением и интеллектом.

·         Какие эпигенетические механизмы участвуют в формировании памяти и становлении интеллекта.

Выше мы давали общее определение памяти как способность организма сохранять, накапливать и воспроизводить информацию. Оно вполне подходит для определения генетической, иммунологической и других традиционно связанных с этим определением видов памяти, в том числе, и эпигенетической. Однако в этом разделе нам придется сузить понятие памяти и свести ее к психической функции или виду умственной деятельности, связанной с хранением информации о прошедших событиях и ответных реакциях на них с целью построения адекватной модели своего поведения.

Другой составляющей умственной деятельности человека считают интеллект.

Интеллект — это общая способность к познанию и решению проблем, которые объединяют все познавательные возможности индивида: память, обучаемость, мышление, воображение. Такое общее определение, казалось бы, сводят все проявления умственной деятельности в одно семейство с интеллектом, но это не так. Ключевое слово этого определения – «способность», поэтому под интеллектом следует понимать не багаж знаний или навыков, накопленный в процессе жизни, апотенциальную способность к обучению, к абстрагированию, оперированию полученными данными, возможность понимать сущность явлений и делать логические построения и многое другое, что и является выражением умственной деятельности человека.

Для приблизительной оценки эффективности выполнения любых познавательных задач используется так называемый коэффициент интеллекта (IQ). Однако в последнее время все чаще применяют другие, более совершенные тесты, позволяющие различать подвиды интеллекта, а для суммарной его оценки пользуются старым термином Чарльза Спирмана “фактор g”.   

Сейчас в научной литературе все чаще обращаются к делению интеллекта на два процесса (фактора), предложенному психологом Реймондом Кеттеллом в 1967-1971 годах. Согласно его теории, подвижный интеллект (Fluid intelligence) – это способность усваивать новый материал, абстрагироваться, распознавать связи и закономерности. Кристаллизовавшийся интеллект (Crystallized intelligence) отвечает за извлечение знаний и навыков из долговременной памяти и применение их в привычных условиях, где не требуется включения подвижного интеллекта. Функционально это разные, хотя и взаимосвязанные, процессы, и люди с высоким подвижным интеллектом обучаются быстрее, соответственно быстрее накапливая и кристаллизовавшийся интеллект. Какая-то часть способностей, входящих в понятие интеллекта, может быть развита в первые годы жизни ребенка, однако основная их масса является врожденным свойством человека и передается по наследству.

В генетике наследование какого-либо признака обычно оценивается между 0 и 1,0. Для интеллекта показатель наследования помещают в границах между 0,4 и 0,8 (Американская ассоциация психологов считает наследование IQ на уровне 0,75). Это означает, что около или больше половины детей унаследуют интеллект родителей, а у остальных он претерпит изменения. Способность интеллекта наследоваться указывает на то, что его маркеры сохраняются и передаются через половые клетки, а затем реализуются на уровне каждого отдельного нейрона, подобно таковым других специализированных клеток организма – печени, почек и т.п.

Однако в повседневной практике важно представлять, какая часть (или процент) интеллектуальных способностей наследуется от родителей, а какая часть вырабатывается в процессе воспитания и обучения. Считается, что подвижный интеллект человека возрастает примерно до 30-40 лет, после чего начинается его снижение, а кристаллизовавшийся постепенно нарастает до наступления старости. Р. Кеттелл оценил наследуемость выделенных им подвидов интеллекта как 65% для подвижного и 60% для кристаллизовавшегося. В течение поколений эти, ставшие уже врожденными, умственные способности могут усиливаться (совершенствоваться), что выражается в постепенном возрастании интеллекта человечества. Некоторые исследователи называют это эволюцией культурных признаков.

8. Природа памяти и мышления

К настоящему времени начинает формироваться единый взгляд на структурные и нейрофизиологические основы памяти и мышления. В 1960-х годах наиболее перспективной представлялась биохимическая теория индивидуальной памяти, согласно которой в роли «молекул памяти» выступали РНК, позднее ее заменили короткие белки – пептиды, однако эти предположения не подтвердились. Имеется немало и общих суждений, например, что материальными носителями памяти человека являются миллиарды нейронов и бесконечное множество связей (синапсов) между ними, или что память представляется свойством мозга как системы в целом, а не его отдельных молекулярных и клеточных компонентов. Но это скорее философские, а не научные определения.

Наиболее плодотворной оказалась теория нейронных цепей, берущая начало в 1940-х годах. Ее создание связывают с именами нейрофизиологов и психологов Дональда Хебба (Donald Hebb, Канада) и Уоррена МакКалока (Warren S. McCulloch, США).

Хебб одним из первых приступил к изучению роли нейронов для процессов памяти и обучения. По его мнению, в результате частой стимуляции нервной системы формируются скоординированные нейронные структуры - ансамбли клеток, которые связаны друг с другом и служат биологической основой процесса обучения. Его несомненным достижением считается обоснование теории искусственных нейронных цепей, на основе которой У.МакКалок и У.Питтс создали первый работающий алгоритм обучения искусственных нейронных сетей.

Искусственные нейронные сети – это программные и аппаратные реализации математических моделей, построенных по принципу предполагаемой организации и функционированию биологических нейронных систем мозга. Они представляют из себя систему соединенных и взаимодействующих между собой простых процессоров (искусственных нейронов), каждый из которых имеет дело только с сигналами, которые он получает из сети и, в свою очередь, посылает свой сигнал другим процессорам. Несмотря на исходную простоту, будучи соединёнными в достаточно большую сеть с управляемым взаимодействием (обратной связью), такие искусственные нейроны вместе способны выполнять довольно сложные задачи, в том числе и обучаться. Технически обучение заключается в нахождении коэффициентов связей между «нейронами», выявлении сложных зависимостей между входными данными и выходными, а также в выполнении обобщений. Это значит, что в случае успешного обучения сеть сможет выдать верный результат на основании данных, которые отсутствовали в обучающей выборке, а также неполных и/или «зашумленных», частично искаженных данных.

Изложение физических принципов в понимании функционирования замкнутых нейронных сетей представлено в статье д-ра Александра Вильшанского «Как работает мозг человека?», помещенной на сайте Электронного Научного Семинара. Перенося основные принципы программирования на работу мозга, автор излагает и свою гипотезу о принципе установления и работы памяти, основанной на росте нейронных отростков – дендритов и установлении новых контактов между нейронами. В результате создается замкнутая нейронная сеть, по которой циркулируют электрические сигналы.

Но искусственная нейронная цепь - это не просто кольцо. В вычислительной технике известны так называемые регистры сдвига с обратными связями, которые позволяют хранить в памяти последовательность, состоящую из миллиона знаков, для чего требуется всего около двадцати ячеек регистра, не считая элементов обратной связи. Таким образом, по мнению А.Вильшанского, информация запоминается не в отдельных элементах памяти, а в структуре самого регистра. Перенося эту схему на мозг человека, можно было бы заключить, что морфологические соединения в мозге и являются физической основой долговременной памяти, однако подобная схема кажется излишне упрощенной.

Прежде всего, электрическая активность мозга осуществляется не за счет потока электронов, как в компьютере, а в форме ионных токов: нервные импульсы имеют химико-электрическую природу и движутся со скоростью «всего» около 100 метров в секунду. Далее, потенциалы действия генерируются в каждом нейроне самостоятельно, причем их распространение идет не только вниз по аксону, но и в обратном направлении – к дендтирам (так называемый, back propagating actionpotentials, BPAPs) [(31) Bereshpolova Y et al. 2007]. Более того, у млекопитающих большинство синапсов имеет не электрическую, а химическую природу передачи потенциала действия, что разрывает электрическую цепь. Правда, некоторые синапсы, по непонятной причине, совершенно отличны от обычного химического типа, так как в них не происходит диффузия медиатора, а осуществляется электрическая передача через ионные каналы, модулируемые нейротрофином BDNF [(32) Rose C.R.  etal. 2004]. Всем этим нейронные сети мозга принципиально отличаются от компьютерных систем.

Однако сама идея д-ра А.Вильшанского о роли дендритов в формировании памяти представляется интересной и обоснованной современными данными.

Показано, что крупные нейроны коры головного мозга могут иметь сотни и тысячи синапсов, а характер дендритного дерева зависит от принадлежности нейрона к определенной структуре мозга [(33) Ascoli GA, Donohue DE. 2008].

Из сказанного выше можно сделать несколько интересных выводов. Прежде всего, если информация в мозге записывается в структуре нейронной сети, то становится понятным, почему индивидуальная память не передается по наследству: при прохождении через половые клетки нейронные сети распадаются. Между тем, интеллект, как выражение эпигенетической записи в каждой нервной клетке, проходит через эмбриогенез и наследуется потомством. Поэтому когда говорят о «памяти плода», следует учитывать это обстоятельство: реальная память может появиться только после сформирования мозговых структур и способности нейронов образовывать функционально значимые цепи.

Более ранние по времени развития «воспоминания плода» следует трактовать не как индивидуальную память, а как эпигенетически закрепленные у плода физиологические реакции на внешние для него воздействия со стороны матери, связанные с нарушением питания, стрессом, гормональным дисбалансом и другими обстоятельствами. Подобные «воспоминания», выявляемые при специальной психотерапевтической методике – ребёрфинге («второе рождение») – это лишь отражение в страхе или другом конкретном чувстве этих эпигенетических изменений. По существу, это своеобразная трансформация следствия на причину, относящаяся к философской категории каузальности (причинно-следственной связи). Но как писал еще индийский философ Ишваракришна (V в.) в своем туде "Санкхья карика": «Из следствия можно заключить только о [существовании] причины, [еще не об их соотношении]» Поэтому следует осторожно относиться к описанным воспоминаниям периода раннего утробного развития, ибо они могут быть искаженны последующим жизненным опытом. Действительно, при ребёрфинге извлекается информация о событиях, хранящихся в бессознательном, но это и есть эпигенетическая запись, а не нейронная память. Реальность же сохранения физиологических и психических проявлений после внутриутробных воздействий, проявляющихся позднее у детей и взрослых, достаточно убедительно была показана выше. 

В связи с этим интересны положения, выдвинутые Карлом Густавом Юнгом [Carl Gustav Jung (1875 - 1961), “Психологические типы”, русский перевод на сайтеwww.koob.ru], основоположником одного из направлений  аналитической психологии. Он утверждал, что каждый индивид появляется на свет с «целостным личностным эскизом … представленным в потенции с самого рождения», и что «окружающая среда вовсе не дарует личности возможность ею стать, но лишь выявляет то, что уже было в ней заложено». Согласно Юнгу, существуют определенные наследуемые психические структуры (архетипы), представляющие собой отражение прошлого опыта, как бы бессознательный коллективный образ (“коллективное бессознательное”), накопленные в ряду десятков или сотен поколений. Именно эти врожденные архетипызаставляют нас переживать и реализовывать наш жизненный опыт вполне определенным образом.

В свете данных современной нейробиологии, эти взгляды Юнга нуждаются в некоторых уточнениях и ограничениях, так как многие поведенческие реакции, несомненно, приобретаются и в ходе воспитания. Отражение прошлого опыта может передаваться лишь в форме эпигенетически детерминированного предрасположения, которое может реализоваться только при побуждающем действии. Примеры этого мы представили выше, и один из них – более легкое развитие посттравматического стресса у людей, родители которых пережили ужасы Холокоста. Каково же соотношение врожденных и приобретенных воздействий – еще предстоит определить.

Отметим еще два момента, касающихся разницы биологических и компьютерных систем памяти: исходно технические ячейки памяти (регистры) в искусственных нейронных сетях – простые и неизменяемые, биологические нейроны – сложные преобразователи сигналов, которые постоянно находятся в изменяющемся состоянии. Именно эту изменяемость нейронов при мышлении, обучении, формировании памяти и показывают современные научные данные. Прибавьте к этому еще и постоянную смену физических контактов между нейронами мозга, практически отсутствующую в искусственных сетях, и вы получите классическое «триединство», которое в нередко суммарно именуют пластичностью.

Высокая изменяемость (пластичность) нейронов, этих «биологических аналогов» электронных процессоров, подразумевает синтез в самой клетке массы белковых и небелковых соединений , информация для которых так или иначе содержится в ДНК. Реализация этой информации происходит в ходе ее считывания с ДНК, называемого транскрипцией. При этом очень важно помнить, что транскрипция касается не только генов, кодирующих белки, но и и так называемых некодирующих РНК. Важностьрегуляции транскрипции в обучении и формировании памяти признаны уже давно. Тем не менее, наше понимание всего комплекса ее регуляции еще фрагментарно и далеко до совершенства, поэтому пока мы можем ссылаться лишь на отдельные работы, не претендуя на раскрытие полной картины.

9. Молекулярные механизмы нейроэпигенетики  

Рассмотрим основные эпигенетические процессы, происходящие в нейронах мозга. Их участие в регулировании активности генов в клетках организма было подробно рассмотреные выше. Участие эпигенетических механизмов в развитии организма, делении и дифференцировке клеток изучается давно и не вызывает принципиальных сомнений. Однако последние данные показывают, что эти же механизмы весьма интенсивно наблюдаются и в неделящихся (постмитотических) нейронах в процессе обучения, усвоения и переработки новой информации, закрепления индивидуальной когнитивной и поведенческой памяти. На необычность этих процессов в нервных клетках указывали многие авторы. В частности, российский нейробиолог, профессор К.В.Анохин, член-корр. РАН и РАМН пишет: «В определенном смысле мы можем сказать, что на молекулярном уровне научение выступает как непрекращающийся процесс развития. Однако механизмы регуляции экспрессии генов при научении имеют одно чрезвычайно важное отличие от сходных процессов в развитии. На системном уровне активность генов в мозге при научении переходит под когнитивный контроль»[9].

Метилирование ДНК. До недавнего времени считалось, что после завершения деления и дифференцировки клеток организма, что, как известно, сопровождается метилированием ДНК, эти модификационные процессы в общем масштабе прекращаются. Однако оказалось, что это не касается мозга.

В лаборатории Дж. Свитта было показано, что для образования долговременной памяти необходима активность фермента метилирования ДНК-метилтрансферазы [(34)Miller C.A., Sweatt J.D. 2007]. Исследования проводили с крысами, которых помещали в специальные камеры и обучали их заходить в определенный квадрат пола, чтобы не получить несмертельный удар электротоком. Такое обучение включало три электроудара, чего было достаточно, чтобы животные через сутки помнили, куда надо прятаться от угрозы. Эта обычная процедура обучения служила контролем. В опытной группе использовали внутримозговое введение ингибиторов ДНК-метилтрансферазы – химические вещества ZEB или 5-AZA. Если ингибиторы вводили сразу же после «урока», через сутки крысы не помнили, где им надо спасаться от электроудара. Если же этих «забывчивых» вновь обучить, то память у них формировалась нормально, так как действие ингибитора к этому времени уже кончалось. И, наконец, последний вариант: если ингибитор ввести через 6 часов после «урока», то блокады памяти не развивалось. Авторы заключают, что метилирование ДНК необходимо для консолидации памяти, которая завершается не позднее нескольких часов после «урока».

Одной из многих проблем нейробиологии, которая сейчас усиленно разрабатывается, служит вопрос о том, где территориально помещается долговременная память. Некоторое понимание этого удалось достичь при изучении метилирования ДНК нейронов, проведенное в лаборатории Дж. Свитта [(35) Miller CA, et al. 2010]. Ранее они показали, что метилирование ДНК нейронов гиппокампа играет ключевую роль в формировании памяти. Однако эти изменения в гиппокампе были временными и возвращались к обычному уровню через сутки после «обучения» в электрошоковой камере, хотя сама память сохранялась в течение многих месяцев. Авторы изучили метилирование трех генов, связанных с памятью, и установили, что в процессе консолидации памяти процессы модификации ДНК перемещаются из гиппокампа в префронтальную кору головного мозга. Это подтверждает существующее мнение, что изначально именно гиппокамп служил первичным хранилищем памяти, тогда как эволюционно позднее развившаяся кора (ее и называют новой - неокортекс)  радикально изменила способ переработки информации и наделило мозг значительно большей вычислительной силой и сложностью.

Подробный обзор механизмов метилирования при становлении памяти представлен в недавней статье Day JJ, Sweatt D, (2010) [36]. Этот подраздел нейробиологии авторы предлагают называть нейроэпигенетикой (neuroepigenetics).

Модификация гистонов. Доступность генов для считывания зависит от плотности упаковки ДНК, которую определяет и вид гистонов, и характер их модификации. Разберем это на примере ацетилированной формы гистонов как на наиболее хорошо изученной и, возможно, самой значимой.

Экспрессия генов, обусловленная «упаковкой» хроматина, регулируется двумя ферментами противоположного действия – ацетилтрансферазой (присоединение ацетильной группы к гистонам) и деацетилазой (удаление ацетильной группы). Гиперацетилирование гистонов обычно связанно с повышением активности генов, тогда как действие деацетилазы вызывет гипоацетилирование и репрессию генов. Это связано с тем, что более плотная «упаковка» ДНК, которая наблюдается при недостатке ацетилированных гистонов, уменьшает её доступность для транскрипционных факторов, что приводит к снижению активности гена.

Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC) считаются перспективными  для лечения рака, но они также могут изменять экспрессию генов в мозге. В настоящее время ониявляются, по существу, основным, если не единственным, фармакологическим способом воздействия на эпигеномные механизмы. Среди применяемых HDAC-ингибиторов можно упомянуть трихостатин А (Trichostatin А, TsA), обладающий более широким действием, а также бутират натрия (Sodium butyrate) и некоторые другие соединения (Vorinostat или Zolinza).  Препараты вальпроевой кислоты (Valproic acid, valproate, VPA) используются для лечения биполярного расстройства. Экспериментально показано, что внутрибрюшинное введение препарата VPA повышает ацетилирование гистонов в гиппокампе и влияет на поведение мышей [(37)Yildirim E., et al. 2003].  

Модификация гистонов  служит необходимым компонентом образования и консолидации памяти, что в первую очередь наблюдается в СА1 области гиппокампа. Так, при угрозе электрошока животное учится использовать заложенную парадигму страха, и при этом происходит интенсивное ацетилирование гистонов в гипокампе. Искусственное подавление этого процесса химическими ингибиторами препятствует образованию памяти. Это наблюдение впервые продемонстрировало, чтоэпигенетические изменения происходят в процессе консолидации гиппокамп-зависимой долговременной памяти [(38) Levenson JM, et al. 2004].

Не вдаваясь в анализ модификации других гистонов, предствавим себе, что комбинация пяти их видов путем изменения их свойств при связывании с четырьмя более простыми химическими группами дает весьма широкий спектр возможностей взаимодействия с ДНК, регулирующих активность генов. Добавим к этому еще и сложную последовательность процессов модификации, осуществляемую разными ферментами, и мы получим практически необъятную палитру регуляторных возможностей только лишь за счет изменения конформации хроматина гистонами. Подробно эти вопросы проанализированы в ряде обзоров [см. например (39) Sweatt J. 2009].  

Некодирующие РНК – это не только те виды РНК, которые заняты в синтезе белка - информационные, рибосомные и транспортные, но прежде всего те, которые участвуют в регуляции активности генов (о них рассказано выше). 

В одной из работ, опубликованной лет 15 назад (за давностью не могу ее процитировать полностью), вышедшей из Института Макса Планка (Германия), было проведено сравнение суммарного синтеза РНК в разных органах мышей и человека. Оказалось, что в печени, почках, селезенке, мышцах количество синтезируемой РНК у мышей и людей было примерно одинаковым, тогда как в мозге человека синтезировалось в шесть раз больше РНК, чем у мышей. К сожалению, авторы не идентифицировали палитру синтезируемых РНК, но можно предположить, что немалая ее часть приходилась на регуляторные некодирующие РНК.

Принято считать, что локальный синтез белка критически важен для роста дендритов и формирования новых синапсов. Но недавно в Медицинском университете Вены (Австрия) полученны данные о причастности к этому процессу и микроРНК, которая, вероятно, участвует в морфогенезе дендритов и синаптической пластичности [(40)Konecna A. et al. 2009].

МикроРНК преимущественно являются отрицательными регуляторами трансляции мРНК, но их роль во время установления синаптических связей еще не ясна. Ученые Европейского института нейробиологии (Gцttingen, Germany)

попытались выявить микроРНК, которые важны для нормальной функции гиппокампа и вовлекаются в процесс обучении, а их нарушения можно было бы связать со старением или болезнью Альцгеймера. Вначале они определили весь набор микроРНК, появляющихся в гиппокампе взрослых мышей дикого типа, а затем проследили, какие мРНК они подавляют. Выбор гипокампа был не случаен, так как снижение его деятельности наблюдается в процессе старения и при прогрессировании болезни Альцгеймера [(41) Zovoilis А. et al. 2011]. 

Авторы выявили в гиппокампе 488 микроРНК и идентифицировали 12 из них, которые были представлены в нем особенно широко. Используя биоинформационный анализ, они отобрали одну микроРНК-34с. Авторы нашли, что содержание этой miR-34c было повышено в гиппокампе у двух групп мышей с нарушенным процессом обучения – старых животных и мышей линии APPPS1-21, которая служит моделью болезни Альцгеймера, а также у людей, страдающих этим заболеванием.

Авторы пошли дальше. Используя имплантированные в мозг канюли, они  показали, что если молодым мышам непосредственно в гиппокамп вводить miR-34c, у них резко нарушается память. Более того, если таким же методом вводить  в гиппокамп ингибитор miR-34c (так называемую антисенс РНК - анти-miR-34c) старым животным или мышам линии APPPS1-21, у них восстанавливается память. Конечно, до создания эффективного лекарства еще далеко, но одна из вероятных мишеней для борьбы с возрастным ослаблением памяти найдена.

В другом исследовании выявлена связь между аутизмом и нарушенной экспрессией микроРНК, связанных с двумя генами, непосредственно вовлеченных в нейробиологические процесы [(42) Sarachana T et al. 2010].

Особое место среди некодирующих РНК занимают так называемые интерферирующие РНК (RNAi), способные образовывать двунитчатые структуры, участвующие в «разрыхлении» хроматина, что ведет к экспресии ранее «спящих» генов. Однако пока не ясно, какое участие они принимают процессах, происходящих в нейронах. Высказано предположение, что синдром ломкой Х хромосомы (Fragile X syndrome), вызванный недостаточной продукцией белка FMR1 и выражающийся в умственной отсталости, связан с дефектом RNAi системы [(43) Siomi H. et al. 2004].

Белковые эпигенетические маркеры – это большая группа разнообразных по функции белков, основная часть которых приходится на клеточные рецепторы и системы внутриклеточной передачи сигналов от них. Следует отметить, что в отличие от других клеток (печени, почек и т.д.), которые воспринимают сигналы со своей внешней мембраны, основная информация поступает к нейронам через синапсы многочисленных (сотни и тысячи) дендритов, что существенно повышает сложность и избирательность рецепторно-сигнальной системы и показывает ее решающую роль в нервной деятельности. В ответ на эти сигналы в нейронах и происходят все описанные выше эпигенетические процессы, появление которых знаменует собой нервную активность.   

Из массы белков общей рецепторно-сигнальной системы наибольший интерес представляют ключевые регуляторы клеточного деления - белки, которые называют протоонкогенами, так как их постоянная активация ведет к злокачественному росту. В цитированной выше работе, профессор К.В. Анохин [9] упоминает ген c-fos, который был одним из первых онкогенов, для продукта которого было показано участие в регуляции транскрипции, а в середине 1980-х годов была обнаружена его экспрессия в мозге обучающихся взрослых животных. Опыты показали, что подавление трансляции мРНК c-fos в структурах мозга нарушает долговременную, но не кратковременную память в различных моделях обучения и у разных видов животных, что служит прямым подтверждением его роли в формировании памяти.

Недавно такие же свойства были обнаружены у Ras-белков, котрые первыми были идентифицированы как трансформирующие продукты ретровирусов (РНК-содержащих вирусов, вызывающих саркомы у лабораторных животных). На их роль в синаптической пластичности, процессах обучения и памяти впервые обратила внимание группа ученых, возглавляемая Ларри Фейгом (Larry Feig) из университета Тафтса (Tufts Medical Center).

Авторы, поначалу работавшие в области онкологии, изучали функцию Ras-белков, которые участвуют в клеточном делении и в норме активируются только после получения сигнала извне через рецептор NMDA. В опухолях Ras-белки активны постоянно, что вызывает неконтролируемое деление клеток. Один из этого белкового семейства, называемый Ras-GRF, постоянно присутствует в дрожжах, обеспечивая их безудержный рост (на самом деле описано четыре варианта этого подсемейства, но для простоты изложения не будем их различать).

К удивлению исследователей, у животных этот Ras-GRF белок был обнаружен только в нейронах, где он активируется в ответ сигналы, поступающие от самых различных нейротрансмиттерных рецепторов – помимо упомянутого выше NMDA, еще имеются ацетилхолиновые, допаминовые и другие. Ras-GRF белки функционируют в различных областях центральной нервной системы, включая гипофиз (pituitary gland), миндалевидное тело (amygdala), гиппокамп, стриатум (Striatum, полосатое тело), мозжечок (cerebellum), обонятельные луковицы (olfactory bulb) и даже  сетчатку глаза [для обзора см. (44) Feig LA, 2011].

Ученые представили экспериментальное подтверждение принципиальной обратимости нейробиологических процессов обучения, в которых принимают участие Ras-GRFбелки [(45) Arai JA et al., 2009]. Работа настолько интересна, что о ней стоит рассказать подробней.

Для выяснения функции Ras-GRF белков в нейронах мозга была выведена линия мышей, дефектных по этому гену (ras-grf-минус, обычно таких животных называют «нокаутными»). Сравнив поведение дефектных по Ras-GRF гену мышей с нормальными, ученые нашли между ними существенное различие: «нокаутные» мыши быстро забывали те навыки, которым их обучили в электрошоковой камере. Авторы установили, что причиной этой забывчивости служит то, что в нервных клетках «нокаутных» мышей NMDA рецепторы не способны активировать Ras-GRF гены. Из этого было сделано заключение, что Ras-белки учствуют в формировании длительных синаптических контактов между нейронами (так называемой долговременной потенциации, LTP), иными словами, служат важным звеном в механизме долговременной памяти.  

Ученые помещали 15-дневных мышей на 2 недели в стимулирующее окружение, известное как "обогащенная окружающая среда" (enriched environment), которое включает в себя новые объекты (игрушки), повышенные социальные контакты и добровольные физические упражнения. Оказалось, что такая стимуляция улучшаетдолговременную потенциацию (LTP). Правда, без постоянного подкрепления "обогащенной окружающей средой" память постепенно угасала примерно после трех месяцев. Но самое важное в этом наблюдении было то, что нормальный уровень LTP передавался потомству и сохранялся у него по крайней мере в течение первых нескольких недель жизни (это эквивалентно подростковому возрасту человека), даже если эти мышки находились не в "обогащенной", а в обычной среде обитания. В обоих поколениях индукционная средой LTP сопровождается активацией каскада внутриклеточных сигналов с участием Ras-GRF белков.

Для понимания этих наблюдений как эпигенетического феномена важно отметить следующее. Во-первых, улучшенная память передавалась только по материнской линии – дети "обученных" отцов страдали забывчивостью, свойственной «нокаутным» мышам этой линии. Дети матерей, прошедших тренировку, проявляли улучшенную память на протяжении первых двух месяцев жизни, а затем у них наступала обычная забывчивость. Во-вторых, несмотря на то, что к моменту беременности матери уже утратили приобретенную тренировкой улучшенную память, она (временно улучшенная память) все же проявлялась у потомства практически на нормальном уровне. В-третьих, исходя из этого, можно предположить, что «закладка» этой информации в яйцеклетки будущей матери происходит в молодом возрасте, возможно, еще до наступления половой зрелости. В-четвертых, информация о статусе улучшенной памяти, изначально закрепленная в яйцеклетке, проходит через весь период развития плода и сохраняется у родившегося ребенка, а не является следствием материнского воспитания после рождения, так как передача новорожденных мышат нетренированным кормилицам не ухудшала их память. И, наконец, улучшенная память наблюдалась только в первом поколении (повторим, и только по материнской линии), похоже, в равной степени у мальчиков и девочек.

Авторы работы обоснованно утверждают, что в данном случае имело место эпигенетическое наследование приобретенных признаков. Профессор Фейг полагает, что организм мышей отреагировал на стимулирующее окружение какими-то гормональными изменениями, которые временно восстановили у них долговременную потенциацию.

10. Некоторые особенности мозга в зеркале эволюции

В эволюции человека наиболее яркой тенденцией является быстрое увеличение мозга за последние 3-4 миллиона лет и связанное с этим возрастание его сложности и когнитивных способностей. При поиске генов, связанных с эволюцией головного мозга млекопитающих, было выделено несколько кандидатов. Одним из самых интригующих считали гены, связанные с первичной микроцефалией - дефектом развития мозга плода - ASPM и Microcephalin, что вызвало массу предположений о их роли в эволюции. Поскольку существуют два аллеля этих генов – адаптивный и нейтральный, быструю эволюцию человека связывали с появлением и распространением в популяции гуманоидов адаптивного аллеля в период примерно с 25-6 млн до 40 тысяч лет назад, что привело к увеличение размеров мозга [(46) Evans PD et al. 2004]. Авторы считают, что гены, регулирующие размер мозга в процессе его развития, внесли свой вклад в эволюции приматов и особенно людей. Однако последующие исследования показали отсутствие связи между аллелями ASPM и Microcephalin и нормальными размерами мозга. Более того, в недавней работе изучали связь междуадаптивными аллелями этих генов и когнитивными способностями (показателями IQ) у 2393 человек, с учетом семейных и популяционных данных, и не выявили ассоциации между ними. Поэтому сейчас ученые склоняются к мнению, что вероятным субстратом эволюции (естественного отбора) является разум, а не размер мозга [(47) Mekel-Bobrov N. et al. 2007].

Приведенные данные созвучны с положениями, изложенными д-ром Эмилем Менджерицким в его статье «О возникновении самосознания и феномена “Я”», представленной на ЭНС. 

Долгое время считалось, что мужчины в среднем имеют больший объем мозга, чем женщины, даже с поправкой на размеры тела, и что объем мозга коррелирует с IQ.Иными словами, именно поэтому мужчины имеют более высокие показатели в тестах IQ, чем женщины. Как же на самом деле мужчины испольуют этот дополнительный объем мозга и действительно ли они умнее женщин? 

По одной из ранних версий считалось, что мужчины используют этот дополнительный объем мозга для обработки трехмерных пространственных данных. Когда человек вышел в доисторическую саванну, умение метко бросить копье и найти свой путь домой после долгой охоты имело большее значение для выживания племени, чем чем трудовые усилия женщин. Поэтому в первую очередь развивались пространственные способности мужчин. Только что вышедшая статья испанских ученых о различиях когнитивных способностей у мужчин и женщин служит подтверждением этой гипотезы [(48) Burgaleta M. et al. 2012].

Авторы применили высокоразрешающую магнитно-резонансную томографию для исследования ста здоровых молодых добровольцев, определяя у них общий объеммозга и раздельно объемы серого и белого вещества. Участники также прошли тестирование для оценки общего интеллекта (фактор g), включаюя тесты для измеренияабстрактных, вербальных и пространственных способностей. Результаты показали связь половых различий объема мозга с пространственными или вербальными навыками, но не с показателями общего интеллекта. Иными словами, объем мозга здоровых людей не влияет на общие умственные способности.

Как следует интерпретировать эти данные? В качестве грубой аналогии, можно рассмотреть, какую вычислительную мощность требует комьютер для выполнения таких разных задач, как манипулирование изображениями с помощью программы Photoshop или же для набора текста с использованием Microsoft Word. Ясно, что первая программа будет значительно больше второй. Теперь обратимся к людям: мужчины, как правило, успешнее в решении пространственных задач, которые требуют большого количества нейронов, тогда как женщины лучше справляются со словесными задачами, которым требуется меньше нейронов. Это, конечно, довольно схематическое объяснение, но оно хорошо раскрывает существо дела. И хотя статья оставляет еще много вопросов, главное ее достоинство – подтверждение различия характера интеллекта и мышления женщин и мужчин, но не в ущерб ни тем, ни другим. Просто – они разные.

Однако подобное различие в познавательных способностях существует не только между мужчинами и женщинами, но и между представителями разных этнических групп, причем последнее, скорее всего, определяется не строением мозга, а продолжительным воздействием внешних факторов. Так, у евреев ашкенази IQ тест выявляет преимущество вербальных и абстктных способностей, что связывают с исторически сложившейся работой с книгой, а у китайцев, корейцев и японцев доминируют пространственные способности, причиной чего считают сложную иероглифную письменность. И то, и другое фиксируется в геноме в форме «эпигенетической памяти» и пока еще не перешло на уровень морфологических изменений.

Недавние исследования показывают, что интеллектуальные способности зависят не только от размера мозга, но и от того, что в ходе эволюции возникли более сложныемолекулярные механизмы преобразования нервных импульсов, что определило развитие животных с более совершенным поведением.

Ранее считалось, что белковые компоненты нервных связей - синапсов - похожи у большинства животных - от червей до человека, и что лишь увеличение числасинапсов у более крупных животных позволяет осуществлять более  сложные мыслительные процессы. Однако принцип «больше нейронов – больше возможностей», похоже, не совсем верен. Недавно ученые из Wellcome Trust Sanger Institute (Cambridge, UK) обнаружили значительные различия в количестве белков в нейронных связях у животных разных видов [(49) Emes RD et al., 2008]. Они показали, что из примерно 600 белков, которые находятся в синапсах млекопитающих, только половина обнаруживается в синапсах беспозвоночных и около 25 процентов находятся у одноклеточных животных, у которых отсутствует нервная система. Так, в дрожжах онивыполняют функции регулирования синтеза белков и структурной пластичности.

У позвоночных животных новые гены ("vertebrate innovation" genes) участвуют в реализации высших психических функций, в частности, в обучении. У людей повреждение одного из таких генов SAP102 ведет к умственной неполноценности. Картирование мРНК и экспрессии белка в мозге мыши показало, что синаптические компоненты, специфичные для мозга позвоночных, группируются преимущественно в определенных, эволюционно новых участках мозга. В этом, по мнению авторов, отражается эволюция синапсов, идущая, возможно, раньше специализации отделов мозга и обуславливающая их формирование.

Закончить это изложение можно словами К.В.Анохина: «Есть основания полагать что именно при исследовании этих взаимодействий может быть получен ответ на один из наиболее сложных и захватывающих вопросов современной науки - как в ходе филогенеза мозг стал органом, определяющим эволюцию генома?» [9].

11. Попытка осознать общую картину: «Никто не обнимет необъятного»

Теперь попытаемся как-то обобщить изложенные выше данные. Их анализ

позволяет допустить существование своеобразного «эпигенетического кода» в центральной нервной системе, который объединяет синаптическую пластичность, обучение и долговременную память. Используя этот «эпигенетический код», разные нейроны, объединенные в единую функциональную цепь, взаимодействуют друг с другом, формируя когнитивно-поведенческую память. В набор «кода» входят различные эпигенетические маркеры, перечисленные выше. Их комбинация позволяет каждому отдельному нейрону подстраиваться под работу сети в целом, внося и свой вклад в общий результат. Нарушение  эпигенетических модификаций («кода») может привести к когнитивных расстройствам, влияющим на обучение и память  [(50) Day JJ, Sweatt D, 2011]. 

Давайте попытаемся конкретизировать это излишне общее представление. Для начала отметим, что все эти эпигенетические модификации происходят и в любых клетках организма, а не только в нейронах. Однако там они связаны с определенными стадиями клеточного цикла, разделяясь на два основных периода – подготовки к синтезу ДНК и клеточному делению, с одной стороны, и к последующей дифференцировке клетки определенной тканевой специфичности, с другой. На первом этапе происходит восприятие сигнала к делению и его передача в ядро с участием c-fos и Ras-белков, затем наступает распад хроматина, деметилирование и образование свободной ДНК, синтез всех необходимых ферментов и других компонентов, участвующих в репликации ДНК. После деления происходит восстановление хроматина, метилирование ДНК и другие процессы, определяющие тканевую специфичность клетки, причем всё это в точности повторяет ту структуру, которая имелась в исходной клетке. 

С другой стороны, нейроны мозга – это высоко дифференцированные клетки, не способные к делению. Несмотря на это, в них происходит тот же набор модификационных изменений, которые к тому же не привязаны ни к делению, ни к дифференцировке. Остается заключить, что весь этот «эпигенетический код» имеет прямое отношение к воспринятию, переработке и хранению информации, а также к ее использованию, то есть, к памяти, мышлению и сознанию. Поскольку в обычных клетках «сигнал к делению» реализуется в освобождении ДНК от метильных групп и гистонов или еще чего-то), можно предположить, что в нейронах эти же процессы снимают прежний «эпигенетический код» как условие формирования нового. Консолидация памяти и хранение информации требуют продолжительных по времениэпигенетических изменений в клетках, составляющих нейронные цепи.

Попытаемся сравнить процессы, происходящие во всех клетках при делении и в неделящихся нейронах. Отметим, что в клетках после деления сохраняется прежняя структура работающих и молчащих генов, что определяется «эпигенетическим кодом», присущим всем клеткам данной тканевой специфичности. Это же, но в более сложной степени, происходит и при развитии нового организма. Можно заключить, что эпигенетические процессы служат универсальным способом закрепления информации как в соматических, так и в половых клетках организма. Естественно предположить, что Природа не могла пройти мимо этого механизма, когда появилась необходимость сохранять поступающую извне информацию в форме образов, звуков, запахов и др. Вот как это представляет профессор К.В.Анохин: «Таким образом, в отношении мозга две фазы эволюционного цикла - созревание и адаптивные модификации функциональных систем, обеспечивающих выживание, оказываются тесно связанными на уровне механизмов регуляции экспрессии генов. По сути дела в мозге процессы морфогенеза и развития никогда не прекращаются, а лишь переходят под контроль когнитивных процессов» [9]. Использование этой информации, направленной на выживание организма и вида, послужило одним из главных движущих факторов эволюции. Именно на этой общей основе родилась нервная система с памятью, обучаемостью, мышлением и наследуемым интеллектом.

Сейчас предпринимаются попытки связать воедино огромные объемы накопленных данных, полученных на уровне отдельного нейрона и сложной нейронной цети. Действительно, понимание процесса обработки информации в мозге с позиции внутренней структуры его нейронной сети является одной из главных и конечных целейнейробиологии. При этом основное внимание обращается на функционирование нейронной сети, главную роль в которой играют синаптические контакты между нервными клетками через их отростки - дендриты и аксоны. В лаборатории Д. Асколи (Ascoli G.A., George Mason University) используют компьютерные методы, что позволяет не только моделировать мозговые процессы, но и получать их количественные характеристики. [(51) Costa LF et al. 2011]. На основании идентификации отдельныхсинапсов методами световой и электронной микроскопии и установления отдаленных и региональных связей, Д.Асколи и сотрудники планируют составить примерную карту этих связей, названную авторами "коннектомом"  ("connectome"). Такая карта представит собой естественную основу для создания более совершенной информационной системы, добавив физиологические и молекулярные функции к анатомическому фундаменту [(52) Ascoli G.A, 2010]. Профессор Джорджио Асколи считает, что в мозге имеется 10 в 15 степени синаптических дендритных связей, и создание своеобразного «атласа мозга» потребует развития нового направления – нейроинформатики (мнение профессора почерпнуто из личной беседы).  

12. Как наследуется интеллект: Предположения и факты

Сегодня наследуемость интеллекта уже не вызывает сомнений даже у закореневших апологетов примата Воспитания над Природой. Обсуждая выше проблему наследования интеллекта, мы упоминали работы психолога Реймонда Кеттелла о двух формах интеллекта – подвижном и кристаллизовавшемся, отметив при этом, что подвижный интеллект человека возрастает примерно до 30-40 лет, а его наследственный компонент составляет около 60 процентов. Эти два важных положения были сделаны в какой-то мере умозрительно, основываясь на наблюдениях и клиническом опыте. Недавно получены строго научные данные, принципиально это подтверждающие [(53) Haworth C.M. et al., 2010].  

Международная группа ученых под руководством Роберта Пломина (Robert Plomin, Genetic and Developmental Psychiatry (SGDP) Centre at the Institute of Psychiatry, King’s College, London) провела анализ общей познавательной (когнитивной) способности (фактора g) шести больших групп (когорт) близнецов из США, Англии, Австралии и Нидерландов в зависимости от социальных условий и возраста наблюдаемых. По их мнению, фактор g является одним из самых надежных, достоверных и стабильных поведенческих черт, и он предсказывает важные социальные перспективы, такие как успехи в образовании и в профессиональном уровне, намного лучше, чем любой другой тест.

Из литературы известно, что у однояйцевых (то есть, генетически идентичных) близнецов средняя корреляция (совпадение) фактора g составляет почти 0,9, тогда как у братских (двуяйцевых) близнецов она не выше 0,6. Однако все эти наблюдения не учитывали возраст испытуемых. Между тем, существует представление, что показатель интеллекта увеличивается в первые годы жизни, особенно в период перехода от детства к юношеству. Именно эту проблему и попытались решить ученые.

Для проверки гипотезы о том, что наследуемость когнитивных способностей (фактора g ) увеличивается в начальный период жизни, авторы объединили данные шестиисследований из четырех стран, которые представили в общей сложности 11 тысяч пар близнецов с данными о их факторах g. Наблюдаемые были объединены в группы в зависимости от того, воспитывались ли близнецы в общей семье или проживали в разных семьях приемных родителей (воспитателей) со сходными или разными социальными условиями и уровнем образования. У большинства наблюдаемых когнитивные способности проверялись неоднократно в детстве (4-10 лет), подростковом (11-13 лет) и юношеском-раннем зрелом возрасте (17-34 года).

Проведенный анализ показал, что генетический (наследуемый) вклад в общие когнитивные способности человека увеличивается с возрастом от 41% в детстве (9 лет) до 55% у подростков (12 лет) и до  66% у юношей (17 лет). Почему, несмотря на разные условия жизни и воспитания-обучения, возрастает именно наследуемая (генетическая) составляющая общих когнитивных способностей (интеллекта)? Авторы предполагают, что это происходит вследствие взросления ребенка, при котором генетически заложенные способности полнее проявляются (раскрываются), используя уже приобретенный собственный опыт.

С позиции нейробиологии, заключают авторы, такое возрастное повышение генетического вклада в когнитивные способности связано с развитием мозга и процессов, которые опосредуют влияние врожденных программ на проявления интеллекта. Такая связь генов и фактора g, скорее всего, не предусматривает наличие какой-либо одной причины – физической (плотность дендритной сети), физиологической (синаптической пластичности) или психологической (эффективность действия). Напротив, предполагается, что каждый ген, связанный с интеллектом, влияет на многие из этих процессов (pleiotropy, плейотропия, множественное действие гена), и многие гены,влияя друг на друга, совместно обеспечивают когнитивный процесс (polygenicity, полигения, обусловленность одного сложного признака многими генами). Возможно, наследуемость интеллекта активнее проявляется, когда больше генов "вступают в игру" в то время, когда мозг завершает свое развитие, переходя от младенчества к детству и далее к юношеству. 

Приведенные данные показывают возможность наследственной передачи когнитивных способностей, но не раскрывают механизмов закрепления этих свойств для прохождения их через зиготы (половые клетки). Выше мы отмечали, что вероятным механизмом этого процесса могут служить однонуклеотидные замены в некодирующих участках ДНК (single-nucleotide polymorphism, SNP). Первой работой, связавшей SNPs с наследованием когнитивных способностей считают статью группы авторов из Королевского колледжа Лондона (Social, Genetic and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, London, UK) с участием Роберта Пломина [(54) Butcher L.M. et al. 2008].

Авторы исходили из того, что у всех людей один и тот же набор генов по-разному обусловливает проявление у них общих когнитивных способностей, и эта особенность передается по наследству. Для выявления маркеров «эпигенетической памяти» в форме однонуклеотидных замен (SNPs) они использовали описанную выше методику изучения широкогеномных (или полногеномных) генетических ассоциаций (GWA study, или GWAS) с микрочипами на 600 тысяч точек. Были изучены пробы ДНК от 7 тысяч детей 7-летнего возраста, и результаты картирования SNPs соотнесли с показателями фактора g, объединив детей в групы с условно высоким и низким уровнем когнитивных способностей. Для оценки фактора g применяли два вербальных и два невербальных теста для каждого ребенка. После статистической обработки авторы выявили шесть SNPs, строго ассоциированных с интеллектом. Однако выполненая работа, по мнению авторов, имеет несколько технических ограничений, которые не позволяют однозначно связать SNPs с генами, активными в нервной ткани.

В октябре 2011 года в журнале Молекулярная психиатрия (Molecular Psychiatry) вышла статья 32 авторов из Великобритании, Норвегии и Австралии, возглавляемых Нейлом Пендлетоном (Dr Neil Pendleton, Centre for Integrated Genomic Research, University of Manchester) [(55) Davies G et al. 2011].  Статья вышла под необычным анонсом: “Immediate Communication”, что говорит о ее важности. По существу, это первое исследование, которое показало возможность оценить вклад наследственности в познавательные способности (интеллект) людей путем тестирования их ДНК. Правда, сейчас в широком доступе имеется только ее краткое изложение (Abstract), а в полном виде в Интернете она появится только в апреле этого года, но университетские библиотеки уже сейчас имеют оригиналы публикации, поэтому расскажу о статье подробнее.

Как и в предыдущей работе, авторы использовали метод определения однонуклеотидных замен в некодирующих участках ДНК (single-nucleotide polymorphism, SNP) посредством изучения широкогеномных генетических ассоциаций (GWA study) с микрочипами на 600 тысяч точек. Одним из признанных авторитетов GWA исследований считается психолог д-р Ян Дирай (Ian Deary, Professor of  Differential Psychology, University of Edinburg, Scotland). С его участием проведено несколько десятков работ по выявлению связи SNP ландшафта с предрасположенностью к хроническим заболеваниям, разными психическими состояниям и умственным статусом людей разного возраста (он был в числе авторов и предыдущей статьи по интеллекту). Интересно отметить, что результаты широкогеномного исследования SNPs одного человека можно использовать для анализа различных состояний, болезней или предрасположенности к ним. Представим себе – человек высокого роста, болен шизофренией, страдает диабетом 2 типа, имеет предрасположенность к сердечно-сосудистымм заболеваниям и раку прямой кишки, и все это записано в его геноме в форме однонуклеотидного полиморфизма. Это не наугад взятые болезни, имеются данные об отражении всех этих состояний в виде SNPs, нужно только «научиться читать геном».

Человеком, который «научился читать геном», по праву признан д-р Питер Вишер (Peter Visscher, Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia), специалист по генетической эпидемиологии, статистической и популяционной генетике, один из ведущих участников и разбираемой нами статьи, и публикации о полигенной природе роста человека, цитированной выше. Им разработаны новые принципы анализа SNPs и генетических процессов и созданы необходимые компьютерные программы и модели. По существу, именно статистическая обработка результатов GWAS и является ключевой во всех подобных исследованиях.

Следует отметить, что правильное установление корреляции SNP профиля и определенного признака (характерная черта, связь с болезнями и т.п.) требует соблюдения строгих правил. Прежде всего, это размер выборки: считается, что в исследовании должно быть не менее тысячи человек, так как GWAS, как правило, направлены на поиск очень небольшого эффекта, например, увеличение риска болезни, скажем, на 15-20%. Решающее значение имеет контроль качества выбранной популяции – необходимо отобрать людей с «чистым генотипом», иначе примесь «чужой крови» может приверсти к созданию ложных положительных ассоциаций. Необходимо исключить вмешательство посторонних факторов, которые сгладят различие между исследуемой и контрольной группами. Таких факторов масса, и для их выявления служит специальный статистический прием "квантильный график" (quantile-quantile plot, Q-Q plot). Он используется для сравнения формы распределения, обеспечиваяграфическое представление того, как такие свойства, как местоположение, масштаб или асимметрия, схожи или различны в двух распределениях. Q-Q plot позволяет сравнить полученные данные с теоретической моделью.

Все эти требования были соблюдены при выполнении данной работы. Объектом исследования послужили лица из трех хорошо изученных когорт жителей Великобритании, родившихся в 1921 и 1936 годах и наблюдавшихся в течение жизни в ходе проекта Cognitive Aging  Genetics. Данные о их когнитивных способностяхбыли доступны с 11-летнего возраста, и удалось проследить динамику снижения у них показателей g к старости, особенно усилившуюся после 80 лет, о чем имеется отдельная публикация [(58) Gow A.J. et al. 2011]. Кроме того, наблюдали  когорту взрослых жителей Манчестера и Ньюкастла разных возрастов, а также организованную группу из Норвегии (Norwegian Cognitive NeuroGenetics cohort), это так называемая сравнительная когорта (replication cohort). Все они проходили неоднократное тестирование для определения когнитивных спосбностей (cognitive phenotypes), причем в каждой группе использовали два набора тестов – для оценки подвижного gf икристаллизовавшегося  gc  интеллекта. 

На первом этапе было проведено генотипирование всех участников с использованием общей методики GWAS и по результатам из дальнейшего изучения изъяты лица с редко встречающимися аллелями (minor allele frequency, MAF), с кровно-родственными связями (оставлен один из двух) или с нечеткими показателями, в частности, с признаками не-европейского происхождения (non-Caucasian descent) и с другими «напластованиями». В результате получилась гомогенная группа, удовлетворяющая требованиям исследования, в составе 3511 человек (из них 2115 женщин). Полученные данные генотипирования SNP и когнитивного фенотипирования (показатели gf  и gc) объединяли для проведения статистического анализа по каждой когорте отдельно.  

Статистическая обработка полученных данных представляется наиболее важной и сложной частью работы. Полное ее описание изложено в статье (раздел OnlineMethods), написанной д-ром Питером Вишером и соавторами [(56) Yang J. et al. 2010], доступной в Интернете. Здесь же я попытаюсь изложить лишь общий принцип работы. Примененный метод определяет различия в признаках, которые происходят из-за неравновесия по сцеплению (linkage disequilibrium) между генотипированнымиSNPs и вариантами, возникающими от искомых (в нашем случае – показателей g) или неизвестных причин.

Данные всех GWA исследований и показателей g (раздельно для двух видов интеллекта) подвергали анализу методом так называемого Манхеттенского графика, при котором по оси у (ординат) отложен весь объем данных о частоте SNPs в логарифмическом исчислении, а по оси х (абсцисса) расположены попарно соматические хромосомы, Х и У хромосомы и митохондриальная ДНК. Надо сказать, что микрочипы сконструированы так, что маркеры SNP в них распологаются равномерно по геному, поэтому основное количество общих для человека точек SNP приходится ближе к базовой линии всех хромосом, в пределах трех-четырех логарифмов. Располагающиеся выше этого точки представляют собой объект для дальнейшего анализа, в ходе которого выделяют те из них, которые связаны с изучаемым признаком. При этом чем выше располагается точка SNP (то есть, чем она реже встречается в данной выборке), тем сильнее ее связь с признаком. При взгляде на такой график (гистограмму) можно представить себе, как на фоне более или менее одинаковых по высоте «домов» возвышаются «небоскребы», привязанные к определенным хромосомам («Все наиболее значимые SNPs можно найти в "башне"», как шутят специалисты по GWAS. Видимо, поэтому такой график и называют Манхеттенским).  

Теперь можно перейти к полученным результатам. Прежде всего, выявленные индивидуальные SNPs не удалось ассоциировать с определенными генами. Лишь один SNP показал высокую связь с геном связывания белка формина, однако в независимой норвежской когорте этого не наблюдалось. Видимо, причиа этого в недостаточно большом числе наблюдаемых (сравните с цитированной выше работой: при GWAS анализе роста людей использовали данные 183 тысяч взрослых). Другое важное наблюдение – Q-Q plot анализ показал, что в проявлении фактора g участвуют многие гены из разных хромосом, иными словами, интеллект является полигенным свойством (признаком).  При этом в формировании gf  участвуют гены 15 хромосом, а gc – примерно 19. Кроме того, использование данных SNPs, полученных в английских когортах, позволяло предвидеть вариации gf  и gc в норвежской группе, правда, не с высокой вероятностью.

Наиболее важным результатом работы считается определение фенотипической дисперсии, которую можно связать с долей наследуемого компонента в подвижном (gf) и кристаллизовавшемся (gc) видах интеллекта. По данным авторов, эта доля составляет 40% для кристаллизовавшегося типа интеллекта и 51% для подвижного интеллекта, причем это нижние оценки наследуемости признаков, которые реально могут быть выше. По их мнению, значительная часть индивидуальных различий в умственных способностях человека определяется генетическими вариантами с вовлечением множества генов, каждый из которых оказывает незначительное, но необходимое генетическое воздействие на интеллект. Такая высокая полигения характерна для многих комплексных черт.  

В интервью один из руководителей работы доктор Пендлтон сказал: "Это первое исследование которое рассматривает интеллект здоровых пожилых людей. Используявсеобъемлющие генетические исследования, мы смогли показать существенный генетический [наследственный] вклад в нашу способность думать. Хотя мы и не нашли,какие гены определяют наши когнитивные спосбности, работа показала, что число индивидуальных генов, участвующих в интеллекте, велико, и это похоже на другиечеловеческие признаки, такие, например, как рост. Теперь мы можем использовать полученные результаты, чтобы лучше понять, как эти гены взаимодействуют друг с другом и с окружающей средой, которая в равной степени вносит значительный вклад в нашу жизнь и наш разум".  

13. Время проверить «алгеброй гармонию»

Униветситетский библиотерарь, которого я попросил помочь найти последнюю «сенсационную» статью по интеллекту, сказал, скептически усмехнувшись: «У нас сенсации каждую неделю». И это как нельзя лучше отражает сегодняшнее состояние науки, и в первую очередь – нейробиологии. А вот как Чарльз Мюррей отреагировал на выход этой «сенсации»: «Полки книг и статей, отрицающие или сводящие к минимуму наследуемость IQ, вдруг стали устаревшими. Те, кто продолжает утверждать, что IQтесты не измеряют что-либо реальное, существующее внутри мозга, должны пересмотреть свои работы» (он выразился несколько жестче, но – трудности перевода, Lostin translation!). Сказанное относится не только к проблеме наследования интеллекта и значимости IQ теста. Опираясь на успехи нейробиологии, психология все больше становится точной наукой, основные положения которой можно проверить современными молекулярно-генетическими и статистическими методами. Под напором новых знаний мозг уже перестает быть «черным ящиком», а становится объектом молекулярных исследований.

Сегодня уже трудно воспринимаются неконкретные, общего плана, зачастую умозрительные высказывания, не подкрепленные конкретными научными фактами. И это касается многих других «описательных» наук. «Если мы хотим научиться, как создать здоровое общество, мы должны преобразовать историю в аналитическую и предсказательную науку», - пишет Петр Турчин, профессор экологии и математики университета штата Коннектикут (США). Для того, чтобы учиться у истории, ее нужно сначала превратить в науку, которую он предлагает назвать «клиодинамикой» (Клио — муза истории) [(57) Peter Turchin,  2008]. Даже такой, казалось бы, простой предмет, как бильярдный кий может быть и великолепным, и заурядным, хотя и выполнены они будут по одним лекалам. Но вот описать ту разницу, которуюсубъективно чувствует хороший игрок, конкретными физическими величинами – это уже наука [http://dbkcues.ru/articles/research/]. Похоже, психология вошла именно в эту стадию своего развития.

В свете этого позвольте вернуться к моей гипотезе «Высокий интеллект евреев. Эпигенетическая гипотеза о его возникновении», представленной на ЭНС. Само заглавие состоит из двух частей. Первая, касающаяся интеллекта евреев, представляется установочной, не требующей пояснений и доказательств, хотя и она вызвала сомнения у наших оппонентов - уважаемых российских профессоров. Однако не будем больше говорить на эту очевидную тему, пойдем дальше.

Вторая часть заголовка касается непосредственно механизмов формирования интеллекта, с упором на освещение современных данных о эпигенетической природе его образования и закрепления. Основными пунктами этой части служат следующие положения, нуждающиеся в экспериментальном молекулярно-генетическом обосновании.

·         Не существует «гена гениальности», а сам интеллект представляет из себя результат кооперативного действия множества генов, имеющихся у всех здоровых людей (полигенная природа интеллекта). Уровень интеллекта зависит от совершенства системы регуляции активности генов, которая включает в себя большое число разных эпигенетических механизмов.

·         Индивидуальная система эпигенетической регуляции генов фиксируется («отпечатывается») в геноме, и этот уникальный для каждого человека «эпигенетический ландшафт» передается по наследству. Вместе со всеми маркерами передаются и те, которые связаны с интеллектом.

·         В процессе жизни поколений происходит постепенное повышение интеллекта человеческой популяции, что зависит от совершенствования эпигенетической системы регуляции активности генов.

Все перечисленные выше положения находят подтверждение в сегодняшних данных нейробиологии. Вопрос о полигенной природе интеллекта, похоже, уже не встречает возражений. Определен круг генов, экспрессирующихся в нервной ткани (как отмечено выше, их 8283), и на сегодня нет данных, что какие-либо гены отсутствуют у представителей той или иной человеческой популяции. Однако гены, которые непосредственно связанные с умственной деятельностью вообще и с интеллектом, в частности, еще не идентифицированы, поэтому пока мы говорим только, что «их много», и если ранее существовало мнение, что за умственные способности ответственны примерно шесть «генов интеллекта», то в последние годы ученые полагают, что их более тысячи. Поскольку все сложные признаки, имеющие полигенную природу, например, рост, риск заболеваний, поведенческие и метболические особенности и т.п., определяются эпигенетичекими механизмами, то есть, системой регуляции активности генов, логично предположить, что и интеллект подчиняется тем же закономерностям.

Выше приведено несколько научных работ, показавших, что система эпигенетической регуляции любых генов каждого человека запечатляется в его геноме в формеоднонуклеотидных замен ДНК, ассоциированных с соматическими генами. Некоторые (или многие) из этих маркеров сохраняются длительное время и передаются по наследству. Наследуемость интеллекта (или по крайней мере, значительной части его) можно считать доказанной .

Последний пункт о возможности накопления интеллекта в поколениях еще нуждается в молекулярно-генетической проверке в прямых экспериментах, скорее всего, на животных. Однако на феноменологическом уровне он не вызывает сомнений. Хорошо известен так называемый эффект Флинна (Flynn effect), который выражается в том, что коэфициент интеллекта IQ у лиц одного возраста не остается на месте, а возрастает на 3 пункта каждые 10 лет. Наиболее четко это отражается на подвижном виде интеллекта. В свете наших рассуждений, наиболее интересным будет наблюдение, что в 1982 году IQ среднестатистического 14-летнего подростка был на 20 пунктов выше, чем у его ровесника в 1952 году, а это ведь уже следующее поколение. И хотя эффект Флинна замедлился или приостановился к концу ХХ века, хотя в нем находят методические погрешности, сам по себе этот феномен накопления интеллекта в поколениях все же, видимо, существует. 

Все перечисленные выше эпигенетические процессы служат механизмами адаптации организма к заданным условиям внешней среды – необходимости интенсивной умственной деятельности. Поэтому дополнительный тезис гипотезы предполагает религиозное обучение евреев на протяжении тысячелетий лишь как исторически сложившийся фактор интенсивного специфического (когнитивного) стимулирования. Как я отмечал выше, религиозный аспект дает небывалую по силе мотивацию к учебе, не исключающую все формы морального и, возможно, физического принуждения. А именно этого боятся и всячески избегают сторонники политкорректности в педагогике США, хотя требовательность к ученикам всегда считалась добродетелью.

Сошлюсь на основоположника ХаБаДа раби Шнеур-Залмана, котрый в самом начале XIX века написал небольшую книгу «Законы изучения Торы», в которой изложил основы еврейского религиозного обучения. Его главная идея сводится к следующему: «Изучение Торы равноценно использованию всех остальных заповедей, вместе взятых». Помимо прочего, считалось, что малолетние дети должны находится под надзором, чтобы не уходили на улицу и не занимались бездельем. Не исключались и меры принуждения, которые применялись для того, чтобы заставить сына изучить и познать всю Тору. Во время учебы и даже в свободное время не разрешалось заниматься пустословием. Учителя должны заниматься со своими учениками целый день и часть ночи, чтобы привить им навыки учиться днем и ночью.

И эта жесткая система продолжала действовать практически два тысячелетия. Вспомните, что еще в первом веке до нашей эры секта фарисеев настаивала на созданиибесплатных школ по всему Израилю, а в первые годы н.э. они выпустили религиозный указ, обязывающий отцов посылать своих детей в религиозные школы. Позднее, после поражения Великого восстания в 70 г. н.э. впервые в истории была осуществлена модель всеобщего образование еврейских мужчин. И хотя истинной целью этого было не стремление ко всеобщей грамотности как таковой, а лишь желание оградить евреев от влияния персов и эллинов и сохранить их как единый народ, система мотивации оказалась эффективной. Поэтому давайте посчитаем, что религиозное еврейское образование  – это не более, чем историческая данность, хоть и уникальная, но не претендующая на повторение в новых условиях.   

Эпилог: "В начале было Слово..."

Делать выводы или обобщения по такой широкой проблеме, как эпигенетика и нервная система, вновь доказывать сущетсвование «эпигенетической памяти», искать состыковки разных научных фактов – задача слишком объемная для простой статьи. Поэтому в заключение позвольте остановиться на одном «извечном» вопросе, сформулированном в известной дилемме "Nature versus Nurture". В последние годы споры приверженцев той или иной позиции разгораются все сильнее, а дискуссии вокруг этой проблемы нередко носят политическую подоплеку. Все сводится к практическому решению проблемы: можно ли поднять уровень интеллекта любого человека хорошим воспитанием и полноценным образованием. Остальное – наследуемость интеллекта или отсутствие такового – лишь попытки утвердить свою точку зрения.

По этому поводу академик РАН Наталья Петровна Бехтерева, несомненный авторитет в нейрофизиологии, сказала: «Я думаю, человек средних способностей может их развить, но не до уровня гения, даже, может быть, до уровня большого таланта не получится». В этих словах заключено убеждение автора, что оба аспекта – наследственный и воспитательный – вносят свой вклад в интеллект человека. Я же постараюсь разобрать этот вопрос с позиций эпигенетики.

Можно лишь с оговорками согласиться с определением эпигенетики как промежуточного уровня между жесткой генетической информацией и жизненным опытом, данным профессорами В.Романенко и Г.Никитиной. Далее при уточнении этого определения они пишут: «он [промежуточный уровень] со временем может перейти на более низкий уровень наследуемой информации, которая записывается в генетическом коде. Этот уровень является некоей границей между чисто адаптивным быстрым приспособлением к окружающей среде и консервативным: сохранение свойств организма». Однако с позиций сегодняшних знаний это определение вызывает несколько вопросов. Первый – «записывается в генетическом коде». Что под этим понимать – образование новых генов, мутация сущетвующих или же формирование уникалиного для данного фенотипа полиморфизма однонуклеотидных замен (SNPs)? Второй – «со временем может перейти...» - что это: тысячи лет, как при эволюции, или пара недель, как при формировании пост-травматического синдрома? Третий – что такое «чисто адаптивное быстрое приспособление к окружающей среде»  – голодному украсть булку или перестроить свой метаболизм к недостатку пищи? Это не придирка к словам, а иллюстрация того, что при любом обобщении следует опираться на имеющиеся научные данные. И вообще, определение эпигенетики как некоего промежуточного состояния в корне своем неверно, так как именно эпигенетика, как система управления работой генов, детерминирует и стабильную клеточную дифференцировку, и лабильную перестройку метаболизма, поведенческих реакций и мышления в зависимости от условий внешней и внутренней среды. По оперативности и эффективности действия эпигенетике скорее подошло бы выражение: «Нет ничего более постоянного, чем временное».

Поэтому не стоит так уж упрекать «американский научный стиль», который я бы назвал скурпулезным, и преклоняться перед «широкими обобщениями», принятыми в России. В связи с этим уместна приведенные авторами слова С. Бреннера из книги М.Д. Голубовского: «история науки входит в круг интересов молодых молекулярных биологов, но только они делят ее на две эпохи: последние два года и все остальное до того». Поскольку я не молодой, то внес бы лишь одно дополнение – увеличил бы «срок интереса» до пяти или, максимум, десяти лет. Остальное – действительно история, в которой могут быть и гениальные прорывы, и досадные ошибки.

Это вовсе не значит, что обобщения не нужны, более того, нередко сделанные на их основе научные предсказания оказались провидческими. Я отношусь с глубоким почтением к ученым старшего поколения. На мой взгляд, они были не просто учеными, как большинство из нас, а еще и философами, которые за массой накопленных фактов пытались разглядеть их истинную сущность, даже не ведая об интимных механизмах, лежащих в их основе, так как о них человечество еще и не подозревало. Пример этого – Н.К.Кольцов, обосновавший матричную модель синтеза биомолекул в годы, когда о роли ДНК еще и не догадывались. Другой пример - концепцияН.А.Бернштейна о физиологии активности, согласно которой именно она, а не рефлексия, рассматривается как существенное свойство организма животного, определяющее его поведение. Это было новым словом в нейрофизиологии и психологии, и сегодня  взгляд на организм как на пассивную систему, лишь реагирующую на «пинки» из окружающей среды, меняется на представление о его активной роли и в собственной жизни, и эволюции. 

Однако все это не означает того, что современные аналитические или философские работы должны игнорировать имеющиеся научные факты, а они (факты) имеют тенденцию устаревать. Как и идеи: в подтверждение этого сошлюсь на  высказывание В.Я.Александрова, взятое М.Д. Голубовским как эпиграф: «Научные идеи не могут не стареть, не стареют лишь лженаучные – они гибнут, минуя фазу старения».

 Существует по крайней мере три разные модели взаимосвязи обучения и наследственности в групповых (расовых) различиях интеллекта:

 * Генетическая теория предсказывает положительную связь между наследуемостью и интеллектом.  

 * Социальная (culture, «культурная») теория предсказывает положительную связь только между средой обитания и групповыми различиями.

 * Модели "Nature+Nurture"  (природа плюс воспитание) предсказывают наличие как генетического, так и экологического вклада в групповые различия.

Я придерживаюсь последней, кооперативной модели, которая снимает противоречие между полярными понятиями. И в этом я не вижу противоречия, так как условия окружающей среды могут являться двигателем для развития мозга и интеллектуальных способностей. Исходя из этого, я так представляю себе эволюцию интеллекта.

Тора (Брейшит) использует слова «И назвал Бог...» как рефрен первых дней Творения. В реальной жизни прачеловек сам идентифицировал окружающую действительность и «изобретал» слова, закладывая тем самым основы абстрагирования. С появленеим речи возникла необходимось идентифицировать слова с вполне определенными предметами, явлениями или действиями. Освоив это, человек сделал первый шаг на длинном пути совершенствования интеллекта. При этом его первые навыки в обращении со словом должны были бы отразиться в геноме в форме первичного эпигенетического «пейзажа», состоящего из серии однонуклеотидных замен (локусов SNP полиморфизма). На этой стадии в его сферу поначалу были вовлечены далеко не все гены интеллекта, поэтому и возможности мозга были ограниченными. Вероятна и другая особенность: из этого довольно скудного потенциала лишь небольшая часть передастся по наследству. Но в следующем поколении к ним могут добавиться и другие активные гены, при этом еще немного повысив интеллект. Возарастет и его наследуемая часть, пока через тысячи лет и сотни поколений интеллект не достигнет уровня экспрессии генов, оптимального для разумного мышления в его исторических потребностях.

Таким образом, рассматривая эволюцию с позиции эпигенетики, в каждом поколении в процессе обучения, когда устанавливается оптимальный для мышления эпигенетический «пейзаж», формируются не все, а лишь некоторые однонуклеотидные замены (SNP локусы). В следующем поколении к ним могут добавиться SNPлокусы, при этом еще повысив наследуемый компонент интеллекта. Последняя цитированная работа по наследуемости интеллекта [55] хоть и не говорит об этом напрямую, но авторы, утверждая малый вклад каждого гена в общий кооперативный эффект, намекают на такую возможность. Однако чтобы достичь успеха, следует поддерживать высокий уровень образования в течение многих поколений. Именно так постепенно возрастал интеллект народов европейских стран на протяжении последних веков.      

Возникает вопрос: достиго ли человечество предела своих интеллектуальных возможностей? Мне кажется, что «резерв» для совершенствования еще есть.

Если принять за исходное, что у всех здоровых людей имеется одинаковый набор генов, а разный уровень интеллекта определяется лишь совершенством системы их регуляции, то наличие в человеческой популяции людей с очень высоким IQ [например, этот показатель у актера Джеймса Вудса (James Howard Woods) и БиньяминаНетаниягу равен 180, и это не предел. Это дает основание надеяться, что по мере накопления знаний возникнет потребность в более высоком среднем интеллекте, что постепенно, в нескольких (многих?) поколениях поднимет наследуемые познавательные способности на более высокий уровень, чем сегодняшний. Так уже было в истории, и это может и, надеюсь, должно повториться.

Изложенное выше прошу рассматривать не как новую гипотезу, а лишь как беглый взгляд на процессы, происходящие в мозге с учетом «эпигенетической памяти», как я себе ее представляю. Точно так же не примите выражение «эпигенетическая память» за новый научный термин, придуманный автором, ибо это всего лишь своеобразная метафора, подобная Ваддингтоновскому «эпигенетическому ландшафту», удобная для восприятия основного положения всей статьи – закрепление в клетке и организмеоптимально достигнутого уровня регуляции генов, соответствующего меняющимся условиям внутренней и внешней среды. Передача потомству некоторых фрагментов«эпигенетической памяти» служит, по моему мнению, основой эволюции живых организмов.

Мне не хотелось бы, чтобы у читателей создалось мнение, что все определяет только эпигенетика, а изменения в генах вообще не играют никакой роли. Конечно, это не так. Существует большая группа наследственных болезней, для евреев это болезни Тей-Сакса, Нейманна-Пика, Гоше и другие. Более того, в последние годы активно ведется поиск вариантов генов, предрасполагающих к сердечно-сосудистым, метаболическим, злокчественным и другим хроническим заболеваниям. Отметим, что эти варианты генов вовсе не означают фатального развития заболевания, а лишь означают повышенный риск болезни у их носителей. В качестве примера приведу ген FTO, определенный вариант которого (rs9939609) с высокой вероятностью предрасполагает к ожирению. У европейцев и северо-американцев его носительство велико. В недавней статье, охватившей данные 218 тысяч взрослых и почти 20 тысяч детей, было показано, что физическая активность снижает риск ожирения на 27%, даже при наличии «опасного» гена [(60) Kilpelainen TO et al., 2011]. Авторы подтверждают роль внешних факторов в реализации риска ожирения, а мне хочется добавить, что в этом процессе участвуют и эпигенетические механизмы. Но взимодействия предрасполагающих к болезням генов и эпигенетических процессов – тема отдельной статьи.  

Литература

1.     Michael Sherman. Universal Genome in the Origin of Metazoa: Thoughts About Evolution, Cell Cycle, 6:15, 1873-1877, 2007.

2.     Popesco MC et al. 2006. Human lineage-specific amplification, selection, and neuronal expression of DUF1220 domains. Science, v. 313 no. 5791 pp. 1304-1307.

3.     Polavarapu, N. et al. 2011. Characterization and potential functional significance of human-chimpanzee large INDELvariation. Mobile DNA. 2 (1): 13.

4.     Kaessmann H. et al. 2009. RNA-based gene duplication: mechanistic and evolutionary insights. Nat Rev Genet 10(1): 19-31.

5.     Zhang YE et al. (2011) Accelerated Recruitment of New Brain Development Genes into the Human Genome. PLoS Biol 9(10): e1001179.

6.     Bing Liu, Tianzi Jiang et al. Exploring candidate genes for human brain diseases from a brain-specific gene network. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006, 349(4):1308-14.

7.     И.П.Ашмарин и соавторы. Нейрохимия: Учебник для биологических и медицинских вузов, 1996.

8.     King M, Wilson A (1975) Evolution at two levels in humans and chimpanzees. Science 188: 107–116.

9.     К.В. Анохин. Психофизиология и молекулярная генетика мозга/Основы психофизиологии /Под. ред. Ю.И.Александрова. СПб., 2001.

10.  Guttman M et al. lincRNA act in the circuitry controlling pluripotency and differentiation. Nature,
2011, 477(7364l):295-300.

11.  Miao-Chih Tsai et al. Long Intergenic Noncoding RNAs: New Links in Cancer Progression. Cancer Res; 71(1); 3–7, 2011.

12.      Johnson R. Long non-coding RNAs in Huntington's disease neurodegeneration. Neurobiol. Dis. 2011, Dec. 14 (in press)].

13.      Allen H.L. et al. Hundreds of variants clustered in genomic loci and biological pathways affect human height. Nature, 467(7317):832-838, 2010.

14.      Eva Jablonka, Gal Raz. Transgenerational Epigenetic Inheritance: Prevalence, Mechanisms, and Implications for the Study of Heredity and Evolution, The Quarterly Review of Biology, 2009, vol. 84, no. 2.

15.      Youngson NA and Whitelaw, Emma. Transgenerational Epigenetic Effects, Annual Review of Genomics and Human Genetics, Vol. 9: 233-257, 2008.

16.      Solomon, Zahava. Combat Stress Reaction (1993).

17.      Yehuda R. et al. Vulnerability to Posttraumatic Stress Disorder in Adult Offspring of Holocaust Survivors», The American Journal of Psychiatry, vol. 155, p 1163-1171, 1998.

18.     Yehuda R. et al. Cortisol levels in adult offspring of Holocaust survivors: relation to PTSD symptom severity in the parent and child. Psychoneuroendocrinology, 27(1-2):171-80, 2002.

19.      Yehuda R. et al. Transgenerational effects of posttraumatic stress disorder in babies of mothers exposed to the World Trade Center attacks during pregnancy. Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism, 90:4115-8, 2005.

20.      Meaney MJ, 2001. Maternal care, gene expression, and the transmission of individual differences in stress reactivity across generations. Ann Rev Neurosci 24:1161–1192.

21.      Roth T.L. et al. Lasting epigenetic influence of early-life adversity on the BDNF gene. Biol. Psychiatry, 1:65(9):760-9, 2009.

22.      Weaver, I.C. et al. Epigenetic programming by maternal behavior. Nature Neurosci. 7, 847–854, 2004.

23.      Weaver I.C. et al. Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood . PNAS, vol. 103, 3480-3485, 2006.

24.      McGowan P.O. et al., 2009. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse. Nat Neurosci 12(3):342-348.

25.      Szyf Moshe. DNA methylation, the early-life social environment and behavioral disorders. J Neurodevelop Disord. (2011) 3:238–249.

26.      Naumova O.Y. et al. Differential patterns of whole-genome DNA methylation in institutionalized children and children raised by their biological parents. Develop. Psychopathol,29:1-13, 2011.

27.      Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans. Eur J Hum Genet, 2006; 14: 159-166.

28.      Gluckman P.D., Hanson M.A.  Living with the past: evolution, development, and patterns of disease. Science, 305(5691):1733-1736, 2004.

29.      Bertran C et al. Transgenerational effects of prenatal nutrient restriction on cardiovascular and hypothalamic-pituitary-adrenal function. 2008, J Physiol, 586(8):2217-29.

30.      Gluckman PD, et al. 2007. Non-genomic transgenerational inheritance of disease risk. Bioessays, 29(2):145-154.

31.      Bereshpolova Y et al. Dendritic back propagation and the state of the awake neocortex. J Neurosci, 27(35):9392-9, 2007.

32.      Rose C.R.  et al. From modulator to mediator: rapid effects of BDNF on ion channels. 2004. Bioessays, 26(11):1185-94.

33.      Ascoli GA, Donohue DE. A Comparative Computer Simulation of Dendritic Morphology. PLoS Comput Biol. 2008; 4(6): e1000089.

34.      Miller C.A., Sweatt J.D. Covalent Modification of DNA Regulates Memory Formation. Neuron, v.53 (6):857-869, 2007.

35.      Miller CA, et al. Cortical DNA methylation maintains remote memory. Nature Neurosci,13, 664-666, 2010.

36.      Day JJ, Sweatt D. DNA methylation and memory formation. (2010), Nat Neurosci 13(11):1319-23.

37.      Yildirim E., et al. Valproate administration to mice increases histone acetylation and 5-lipoxygenase content in the hippocampus. Neurosci Letters, v.345 (2), 141-143, 2003.

38.      Levenson JM, et al. Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus. J Biol Chem. 2004; 279:40545–40559.

39.      Sweatt J. Experience-dependent Epigenetic Modifications in the CNS. Biol Psychiatry, 2009, 65(3): 191-197.

40.      Konecna A. et al. What are the roles of microRNAs at the mammalian synapse? Neurosci Lett, 466(2):63-68, 2009.

41.      Zovoilis А. et al. microRNA-34c is a novel target to treat dementias. EMBO J 30: 4299–4308, 2011.

42.      Sarachana T et al. Investigation of post-transcriptional gene regulatory networks associated with autism spectrum disorders by microRNA expression profiling of lymphoblastoid cell lines. Genome Med, 2(4):23-41, 2010.

43.      Siomi H. et al. RNA interference: a new mechanism by which FMRP acts in the normal brain? What can Drosophila teach us?  Dev Disabil Res Rev,10(1):68-74, 2004.

44.      Feig LA, Regulation of neuronal function by Ras-GRF exchange factors. Genes & Cancer, 2(3):306-319, 2011.

45.      Arai JA et al. Transgenerational rescue of a genetic defect in long-term potentiation and memory formation by juvenile enrichment (2009) J Neurosci 29(5):1496-1502.

46.      Evans PD et al. Reconstructing the evolutionary history of microcephalin, a gene controlling human brain size. Hum. Mol. Genet. (2004) 13(11):1139-1145.

47.      Mekel-Bobrov N. et al. The ongoing adaptive evolution of ASPM and Microcephalin is not explained by increased intelligence. Human Molecular Genetics, 2007, Vol. 16, No. 6, 600–608.

48.      Burgaleta M. et al. Sex differences in brain volume are related to specific skills, not to general intelligence. Intelligence, 40(1):60-68, 2012.

49.      Emes RD et al. Evolutionary expansion and anatomical specialization of synapse proteome complexity. Nature Neuroscience 11, 799-806 (2008).

50.      Day JJ, Sweatt D. Epigenetic mechanisms in cognition. 2011, Neuron, 70(5):813-829.

51.      Costa LF et al. Communication structure of cortical networks. Frontiers in Computational Neuroscience, Volume 5, Article 6, 1-15, 2011.

52.      Ascoli G.A The coming of age of the hippocampome. Neuroinformatics, 8(1):1-3, 2010.

53.      Haworth C.M. et al., The heritability of general cognitive ability increases linearly from childhood to young adulthood. Mol.Psychiatry, 2010, 15(11):1112-1120.

54.      Butcher L.M. et al. Genome-wide quantitative trait locus association scan of general cognitive ability using pooled DNA and 500K single nucleotide polymorphism microarrays,Genes, Brain and Behavior (2008) 7: 435–446.

55.      Davies G et al. Genome-wide association studies establish that human intelligence is highly heritable and polygenic. Molecular Psychiatry, 2011, 16(10):996-1005.

56.      Yang J. et al. Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height. Nature Genetics, 2010, 42(7):565-569.

57.      Peter Turchin.  Arise 'cliodynamics'. Nature 454, 34-35 (3 July 2008).

58.      Gow A.J. et al. Stability and change in intelligence from age 11 to ages 70, 79, and 87: the Lothian Birth Cohorts of 1921 and 1936. Psychol. Aging, 2011, 26(1):232-40.

59.      Gow A.J. et al. Stability and change in intelligence from age 11 to ages 70, 79, and 87: the Lothian Birth Cohorts of 1921 and 1936. Psychol. Aging, 2011, 26(1):232-40.   

Получено от автора 17 января 2012 г.

для обсуждения на семинаре